肠道菌群失调与心力衰竭

贾树伟邬真力

HF是一项全球性公共卫生问题。尽管多种药物、器械和治疗策略在不断发展，但HF患者的死亡率和再入院率仍然居高不下，占用大量医疗资源，给患者家庭和社会带来巨大医疗负担[1-4]。研究显示，全球约有2 600万HF患者，仅在美国每年就有570万HF患者，其中67万为新发病例,HF患者住院率达 17.3%，院内死亡率 5.1%，年死亡率 22%，每年HF医疗支出超过300亿美元，占总支出的 10.5%[5-6]。中国HF注册登记研究结果显示，HF患者平均年龄为66岁，54.5%为男性，住院时间平均7-15天，院内死亡率为5.3%[7]。随着目前中国人口老龄化加速，HF患病率和死亡率呈逐年上升趋势，HF年死亡率高达40%，已经成为心血管疾病致死致残最主要的病因[8]。探索并阐明HF发病机制及新的治疗靶点对改变HF现状、降低患病率、死亡率、改善预后具有十分重要意义。新近研究报道，肠道菌群失调在HF的发生、发展中扮演着重要角色，本文将对肠道菌群失调与HF相互关系作一综述。

1 肠道菌群概述

所有哺乳动物肠道都存在着微生物群落，包括细菌、古生菌、病毒和单细胞真核生物，这些维持宿主正常肠道形态和功能必不可少的微生物群落统称为肠道菌群。Ley[9]发现人体肠道有多达1014个微生物，绝大多数存在于人体结肠中，密度接近1011-1012个细胞/ml，其数量是人类细胞数量的十倍，并且它们编码基因的数量比人体自身基因组编码数量多100倍。研究表明出生前肠道是无菌的，出生时婴儿从母亲的阴道和粪便中获得最初的微生物群，且以乳杆菌和双歧杆菌为主，到2岁时肠道菌群基本形成，此后肠道菌群数量和种类不断增加，到成年达到稳态[10]。Jandhyala等[11]研究表明肠道菌群受年龄、性别、饮食、生活方式、抗生素使用等多方面因素影响，正常人群肠道菌群与人体环境处于动态平衡。肠道菌群大致分为3类：原籍菌、共生菌和外籍菌。原籍菌包括双歧杆菌属、类杆菌属、乳酸菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是维持宿主正常生理功能的菌群。共生菌包括芽孢杆菌、枯草杆菌等需氧菌，与原籍菌有共生作用，能够促进原籍菌的生长与繁殖。外籍菌包括志贺菌属、沙门菌属、埃希菌属、葡萄球菌属、弯曲菌属、耶尔森菌属等，属于过路菌，不在肠道内定植，有潜在致病性。Caesar等[12]证实肠道菌群及其代谢产物具有重要作用，包括帮助食物消化与吸收，营养肠粘膜，刺激免疫系统成熟与建立，阻止病原菌在肠道内定植及增殖等。已有研究表明肠道菌群失调与多种疾病发生相关，如肥胖、糖尿病、胃肠疾病、癌症和高血压疾病等[13-15]，近年越来越多的证据表明，肠道菌群失调在HF发生发展中也扮演重要角色。

2 肠道菌群失调与心力衰竭

2.1 肠道菌群失调

Pasini[16]等证实HF患者肠道致病菌，如沙门菌、弯曲杆菌、志贺菌、耶尔森菌和念珠菌等外籍菌数量增加，而双歧杆菌、乳酸菌等原籍菌数量减少，且年龄、性别、体重指数较健康对照者无统计学意义，这提示HF患者存在菌群失调。Xiao[17]等招募了53例HF患者和41例健康对照者，利用粪便宏基因组学和代谢组学分析发现，HF患者肠道微生物群的组成与对照者显著不同，HF患者共生菌普拉梭茵减少，而致病菌活泼瘤胃球菌增加，同样提示HF患者存在菌群失调。然而另一项研究纳入了大阪大学医院28例HF患者和19例健康对照者，从粪便样品中提取的细菌DNA进行16SrRNA测序分析，证实两组受试者拥有相似的细菌丰度与分布，但是该研究存在一定局限性，包括不能排除招募期间存在抽样偏倚以及没有对HF患者和健康对照者进行年龄、肾功能、饮食匹配，这些都是影响肠道菌群组成的已知因素[18]。

2.2 肠粘膜通透性增加和内毒素移位

HF患者不仅存在肠道菌群失调，还存在肠粘膜通透性增加及内毒素移位。Pasini[16]分析了60例营养均衡的HF患者，其中轻度HF患者30例(NYHA功能分级I至II级)，中度至重度HF患者30例(NYHA功能分级III至IV级)，与之匹配的健康对照受试者20例，根据纤维二糖试验结果显示，相比健康对照者，中重度充血性HF患者肠道渗透性增加78% 。另一项研究[19]显示，相比22例对照者，22例CHF患者小肠粘膜通透性增加35%，大肠通透性增加210%。Sandek等[20]测量了20例HF患者(12例水肿、8例非水肿)和8例健康对照者肠壁通透性及活性载体介导的肠吸收程度，还测量了42例失代偿HF患者治疗前与治疗后血浆脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)浓度，结果显示，与健康对照者和HF非水肿患者相比，HF水肿患者肠壁通透性增加，肠吸收减少。此外，HF水肿患者LPS、TNF浓度升高，且TNF浓度与LPS浓度呈正相关，治疗后LPS、TNF浓度下降，提示HF水肿患者肠上皮功能障碍，LPS移位可能导致HF全身性炎症反应。其它荟萃分析同样表明HF患者存在肠粘膜通透性增加及内毒素移位，进而导致HF患者全身炎症反应[21]。越来越多证据表明，肠道菌群失调在HF中扮演重要角色，有人提出“心衰肠道学说”机制：HF患者心输出量减少、体循环淤血，肠粘膜缺血、缺氧、水肿、肠粘膜通透性增加，致病菌内毒素等进入血液循环，启动信号转导通路，产生炎性因子，炎性因子通过瀑布效应释放更多炎性因子，而炎性因子能改变肌浆网的功能、降低Ca2+敏感性、诱导氧自由基产生细胞毒作用，通过这些途径抑制心肌收缩、促进心肌纤维化、促进心肌细胞凋亡和坏死，加速HF进展并导致预后不良[22-23]。

2.3 肠道菌群代谢产物

研究还发现肠道代谢产物与HF相关。富含胆碱、肉碱的肉类、蛋黄及高脂肪乳制品在肠道细菌作用下生成三甲胺，后者在肝脏进一步生成氧化三甲胺(TMAO)。研究表明HF患者TMAO水平明显高于非HF患者[24]。肠道菌群组成是决定 TMAO 水平的主要因素，而肠壁通透性增加使TMAO更易透过肠粘膜进入血液循环中[25]。最新一项研究证实，失代偿HF患者体循环淤血，肠道微生态发生改变，导致细菌合成TMAO增加，短链脂肪酸减少[26]。TMAO能诱导清道夫细胞受体上调干扰胆固醇代谢，诱导动脉血管泡沫细胞形成，促进细胞内钙离子释放，诱导血小板的黏附和聚集[27]。一项研究在主动脉缩窄术(TAC)前3周开始给予小鼠含有胆碱或含有TMAO的饮食，TAC后12周结果显示，与对照相比，喂食TMAO或胆碱饮食的小鼠肺水肿、心脏扩大更严重，左心室射血分数(LVEF)更低，心肌纤维化更明显，提示TMAO可能增加HF患者严重程度[28]。Tang[24]检测了720例稳定性HF患者空腹血浆TMAO水平，并随访5年发现，HF患者TMAO显著高于无HF患者，且TMAO水平较高患者死亡风险增加3.4倍，在对传统危险因素和BNP水平进行校正后，TMAO水平升高仍可预测5年死亡风险。Suzuki等[29]研究发现在急性失代偿性HF患者中，血浆TMAO水平升高可以作为预测心衰患者病死率和再住院率的指标。

3 调节肠道菌群在心力衰竭治疗中作用

肠道菌群失调及其代谢产物在HF发生发展扮演重要角色。因此，纠正HF患者肠道菌群失调，改善肠道微生态、提高肠粘膜屏障功能，降低肠壁通透性，减少内毒素移位，减轻HF患者炎症反应，将可能减轻心肌损伤，改善预后，这可能是未来HF治疗的一个新方向。研究证实益生菌能破坏病原体毒素、阻断病原体毒素与受体结合，保护细胞紧密连接、粘附细菌、减少细菌入侵，促进肠上皮细胞成熟、促进恢复正常的结肠功能，增加sIgA 水平、减少炎性因子的合成、增强消化道免疫防疫能力，在治疗肠易激综合征、炎症性肠病等疾病中起重要作用[30-32]。布拉氏酵母菌是一种从荔枝中提取的酵母菌，能够破坏病原体毒素，阻断病原体毒素与受体结合，保护细胞紧密连接，调节肠道菌群，粘附细菌、减少细菌入侵，广泛用于肠道疾病的一种益生菌。一项随机对照试验初步显示布拉氏酵母菌对HF 患 者 有 利，短 期 随 访 发 现 有 改 善心 功 能 作用，但是该研究由于样本量较少，存在一定局限性[33]。植物乳杆菌是乳酸菌的一种，具有抑制肠道致病菌、调节肠道菌群平衡、提高肠道免疫防疫能力等作用。研究显示与对照组相比，植物乳杆菌可缓解大鼠缺血再灌注损伤，进而减轻心肌损伤，改善心脏功能[34]。目前，关于益生菌干预HF相关研究较少，对于益生菌治疗HF的可能作用，未来还需要大规模临床试验做出更深入的研究，为其在HF治疗中的应用提供可行依据。此外，膳食调节也被认为是一种调节肠道菌群的有效途径，Marques[35]证实高纤维饮食和补充醋酸纤维素可降低肠道微生态失调，与对照饮食过量盐皮质激素小鼠相比，高纤维饮食和醋酸纤维素补充剂显著降低了收缩压和舒张压，以及心脏纤维化和左心室肥大。“地中海饮食”是一种有利于健康，简单、清淡以及营养丰富的饮食。Mitsou等[36]研究表明，坚持地中海饮食可以减少肠道内大肠杆菌的数量，增加双歧杆菌的数量，从而一定程度改善肠道菌群失调。另一项研究显示坚持地中海饮食，血浆TMAO水平显著降低，这可能与该饮食结构由多量橄榄油、谷物和水果，适量鱼类，少量乳制品和红肉组成，导致TMAO 生成减少有关[37]。Tektonidis等[38]研究纳入了37 308例瑞典男性，随访10年发现：地中海饮食可以降低HF患者死亡风险。

4 小结

HF患病率及死亡率居高不下，已成为危害人群健康、消耗大量医疗费用的全球重大公共卫生问题。越来越多证据表明肠道菌群失调及其代谢产物在HF发生发展中扮演重要角色，然而，肠道菌群失调及其代谢物与HF因果关系，以及具体的作用机制等仍不清晰，更深入了解肠道菌群失调及其代谢产物在HF发生、发展中潜在作用以及它们的具体机制，可能为HF治疗提供新的思路及策略、改变HF现状、降低患病率、死亡率。膳食调节、益生菌都是调节肠道菌群失调的方法，尽管已有它们关于HF的相关研究，但未来仍需大规模临床试验为其在HF患者治疗中的应用提供更多可靠的循证医学证据。

◀