皖南地区幽门螺杆菌根除失败的相关危险因素分析

(皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000)

我国是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染的高发地区，Hp与大量胃病相关，促进胃癌的发生。Hp在胃外疾病中的作用也越来越明显，Hp可以影响人体血糖、血脂代谢，促进动脉硬化发生，增加脑梗死发生风险[1]。Hp不仅与神经系统发病存在关联，与心血管、呼吸等其他系统疾病也存在着一定的联系[2]。因此，根除Hp对降低皖南地区患者胃病及胃外疾病的患病风险，尤其对降低胃癌的发病率具有积极意义。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐含铋剂四联疗法[质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)+铋剂+2种抗生素]作为根除Hp的主要方案[3]，但仍有部分根除失败。影响Hp根除的因素众多，根除失败与宿主自身因素、细菌菌株类型及细菌耐药性、药物的药代动力学效应、药物相互作用等相关。本研究旨在比较不同治疗方案根除Hp的效果及探讨根除失败的流行病学及临床危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年10月—2019年3月就诊于皖南医学院弋矶山医院消化内科经14C尿素呼气试验(14C urea breath test，14C-UBT)诊断为Hp感染的初治患者305例。排除标准：治疗前4周内接受过铋剂、抗生素、抑酸药治疗；对治疗方案中任何一种药物过敏；严重器质性疾病；妊娠或哺乳期女性；恶性肿瘤患者；年龄<18岁或年龄>78岁；拒绝根除Hp的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 调查资料 患者就诊时，由专人协助患者填写问卷调查表并留取患者联系方式用于回访，调查内容包括年龄、性别、居住地、职业、吸烟、饮酒、刷牙次数、月收入、文化程度、高血压、糖尿病、胃镜下表现、治疗方案等，胃镜检查由我院经验丰富的内镜医生完成，治疗方案由门诊医生随机选择。问卷调查表见表1。

表1 问卷调查表

1.2.2 Hp感染诊断 患者早晨空腹受检，用水吞服14C-尿素胶囊一粒，15 min后向呼气卡内呼气约2～5 min，当指示片的颜色由蓝色变为白色时即提示采样完成(若呼气达到5 min，即使指示片残留少许蓝色斑点，也为合格样本)。试验涉及检测仪器均为YH04D幽门螺杆菌检测仪及配套呼气卡，14C-尿素胶囊均为上海欣科医药有限公司统一提供。14C-UBT≥100 dpm 为Hp阳性。

1.2.3 治疗方法 入组患者均采用四联治疗方案，治疗药物为艾司奥美拉唑(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20046379，规格：20 mg)；雷贝拉唑(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20020330，规格：10 mg)；克拉霉素(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20031041，规格：0.5 g)；阿莫西林(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字H20003263，规格：0.5 g)；胶体果胶铋(山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H20058476，规格：50 mg)；丽珠维三联制剂(丽珠集团丽珠制药厂，枸橼酸铋钾、替硝唑、克拉霉素国药准字分别为H10900084、H10950320、H10960227，规格分别为：0.11 g、0.25 g、0.5 g)。药物用法为艾司奥美拉唑(20 mg)或雷贝拉唑(10 mg)+克拉霉素(0.5 g)、阿莫西林(1.0 g)、胶体果胶铋(0.2 g)或丽珠维三联制剂(替硝唑0.5 g，克拉霉素0.25 g，枸橼酸铋钾0.22 g)，其中胶体果胶铋每天3次服用，其他药物均为每天2次服用，疗程均为14 d。共采用方案A、方案B、方案C、方案D四种治疗方案，各方案药物组成见表2，治疗结束后4周复查UBT，检测Hp是否根除成功。

1.2.4 治疗分组 305例患者根据各自采用的Hp根除方案分为方案A组、方案B组、方案C组和方案D组四组。方案A组79例中，男44例，女35例，平均年龄(54.65±13.23)岁；方案B组91例中，男51例，女40例；平均年龄(57.36±12.78)岁；方案C组72例中，男36例，女36例，平均年龄(55.47±13.87)岁；方案D组63例中，男32例，女31例，平均年龄(57.83±14.71)岁。四组患者性别和年龄比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20 .0软件进行统计分析。各组之间的比较均采用χ2检验，独立危险因素的确立采用非条件Logistic回归分析，P<0.05均为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间，剔除失联及未遵医嘱完成药物治疗的患者后共收集有效问卷调查表305份，45例患者根除失败，其中男21例，女24例，平均年龄(56.13±13.21)岁。260例患者根除成功，Hp根除率为85.25%。其中男142例，女118例，平均年龄(55.13±11.39)岁。305例患者中有139例患者治疗前行胃镜检查，慢性胃炎98例，根除失败15例，根除成功83例；消化性溃疡41例，根除失败11例，根除成功30例。

2.2 各因素对Hp根除的影响

2.2.1 单因素分析 不同根除方案的根除率差异具有统计学意义，见表2。基于治疗方案中使用不同的PPI、抗生素进行比较，方案中不同的PPI对Hp根除率无明显影响(P>0.05)，抗生素的选择对Hp根除率影响较大，PPI+阿莫西林+克拉霉素联用方案根除率明显高于PPI+丽珠维三联制剂(P<0.05)，见表2。不同年龄、性别的Hp根除率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。不同居住地、职业、刷牙次数、月收入、文化程度、饮酒、高血压、糖尿病及胃镜下表现患者的Hp根除率比较差异无统计学意义 (P>0.05)。随着刷牙次数的增多，根除成功率呈上升趋势，但是差异无统计学意义(P>0.05)。吸烟降低Hp的根除率，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 不同根除方案的Hp根除率 (n，%)

注：Ⅰ：基于治疗方案中不同PPI之间的比较：方案A与方案B比较，χ2=0.053，P=0.819；方案C与方案D比较，χ2=0.038，P=0.845。Ⅱ：基于治疗方案中不同抗生素之间的比较：方案A与方案C比较，χ2=4.338，P=0.037；方案B与方案D比较，χ2=4.456，P=0.035

表3 各因素对Hp根除率的影响 (n，%)

续表3各因素对Hp根除率的影响(n，%)

因素n根除Hp未根除Hpχ2P胃镜下表现2.5240.112 胃炎9883(84.69)15(15.31) 消化性溃疡4130(73.17)11(26.83)吸烟史4.8550.028 吸烟137110(80.29)27(19.71) 不吸烟168150(89.29)18(10.71)

2.2.2 多因素分析 非条件Logistic回归分析显示，四联方案中选用丽珠维三联制剂、吸烟是Hp根除失败的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 多因素分析结果

3 讨论

在本研究中，针对Hp感染的治疗方案均采用四联疗法，仍有部分患者根除失败，导致根除失败的原因众多。

PPI的代谢存在个体差异，人体对艾司奥美拉唑、雷贝拉唑代谢的个体差异性相对较小，故本研究四联方案中的PPI采用艾司奥美拉唑或雷贝拉唑。本研究显示，PPI选用艾司奥美拉唑或雷贝拉唑对Hp根除率无明显影响，两者均能起到很好的抑酸作用，治疗效果相当，但价格存在差异，临床医师可根据患者的经济条件选择不同PPI。四联方案中选用丽珠维三联制剂的患者根除率显著低于选用克拉霉素+阿莫西林的患者，考虑为抗生素差异导致。我国台湾Tai等[4]及内地刘江等[5]研究发现甲硝唑和克拉霉素均存在较高耐药率。韩国的一项研究显示Hp对克拉霉素的耐药率为17.40%，存在克拉霉素耐药的患者Hp均为根除成功[6]。一项基于我国人群Hp耐药情况的Meta分析指出，甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林的耐药率分别为63.80%、28.90%、3.10%[7]。替硝唑与甲硝唑同属于硝基咪唑类抗生素，Hp可能已对替硝唑存在广泛耐药。丽珠维三联制剂中采用替硝唑及克拉霉素作为抗生素，该治疗方案中Hp根除率低，考虑是Hp对此两种抗生素存在较高耐药率导致，并且部分Hp菌株存在多重耐药，增加了根除失败的可能性。部分入组患者既往虽然未使用过硝基咪唑类抗生素及克拉霉素，但仍根除失败，可能为此类患者初次感染的Hp菌株即对硝基咪唑类抗生素或克拉霉素存在耐药性或吸烟等其他导致。目前Hp对阿莫西林耐药率仍比较低，我国台湾及内地研究显示耐药率为0%～5%[4-5，7]，可能与其耐药机制相关。故四联方案中抗生素使用阿莫西林、克拉霉素的根除率较丽珠维三联制剂明显偏高。本研究显示四联方案中选用丽珠维三联制剂是Hp根除失败的独立危险因素，为进一步提高Hp的初治根除率，避免Hp的耐药率上升，临床医师应结合当地Hp耐药情况，合理选用Hp根除药物。

本研究显示吸烟会降低Hp的根除率，与国外报道[8-9]结论一致。吸烟导致Hp根除失败的原因复杂。吸烟已被证明可以减少人体的胃黏膜血流量[10]，局部血流量的减少降低了胃黏膜的药物浓度，降低了抗生素的治疗效果，并且血流量减少不利于胃黏膜的修复，加重了Hp对胃黏膜的损害，从而导致治疗失败。与不吸烟的患者相比，吸烟可增加胃酸的分泌，降低胃内PH，酸性环境降低抗生素的药效。PPI被肝细胞色素P450酶系的CYP2C19同种型代谢，该基因活性个体差异性较大。有研究显示吸烟会增强CYP2C19的活性导致PPI被加速代谢[11]，降低PPI的药效，导致Hp根除失败。本研究显示吸烟是Hp根除失败的独立危险因素，患者就诊时临床医生可劝患者尽早戒烟，以提高Hp的根除率。

国外有研究[6，8]显示女性患者Hp根除率明显低于男性患者，可能与女性更频繁使用抗生素有关[12]，本研究显示Hp的根除率与性别无统计学意义，可能与种族不同有关。本研究显示随着刷牙次数的增多可提高Hp的根除率，但无统计学意义。楼晓军等[13]一项研究发现胃内Hp阳性的患者同时合并口腔Hp阳性的比例为75%，提示大部分胃内Hp感染的患者存在口腔内Hp感染。一项Meta分析提示胃内合并口腔Hp感染的患者Hp根除率低于仅有胃内Hp感染的患者[14]，对于这部分患者而言，其胃内Hp根除失败可能与口腔内Hp感染相关[13]。薄艳萍等[15]研究发现加强口腔洁治可提高口腔、胃内Hp的根除率。针对胃内合并口腔Hp感染的患者可通过根除口腔Hp从而提高胃内Hp的根除率，为提高胃内Hp的根除率提供一条新的思路。刷牙次数多的患者较刷牙次数少的患者可保持较好的口腔清洁度，也许可以降低口腔Hp感染率从而提高胃内Hp感染的根除率，但仍缺少大样本的临床研究。

总之，本研究显示不同的Hp根除方案、吸烟是影响皖南地区Hp根除率的独立危险因素。本文的不足之处，本研究纳入的样本量相对较少，刷牙次数与Hp根除率之间的关系仍需大样本的研究，且未对患者口腔是否有Hp感染进行检测，刷牙次数与口腔Hp感染的关系仍需进一步研究。Hp根除失败主要的原因是细菌耐药，本研究未进行细菌药敏试验，无法确定皖南地区Hp菌株对抗生素的耐药情况，有待于进一步研究。