曲克芦丁脑蛋白水解物联合多奈哌齐对老年帕金森病病人免疫功能及神经功能的影响

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人群易得的中枢神经系统疾病，临床主要表现为认知功能障碍、运动障碍及精神异常，其发病原因主要是黑质多巴胺能神经元发生退行性病变[1-2]。研究显示，老年人PD发病率呈逐年上升的趋势，给病人及家庭带来严重的经济负担和精神压力，因此选择合适的治疗方案显得十分重要[3]。药物治疗是目前PD的主要治疗方案，多奈哌齐作为一种胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors，ChEI)，具有改善认知功能和保护神经元的作用。临床研究表明，曲克芦丁脑蛋白水解物具有营养神经元的作用，已经运用于PD的临床治疗中[4]。目前，2种药物联合应用的临床报道较少，因此本研究采用曲克芦丁脑蛋白水解物联合多奈哌齐治疗PD，探讨其临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年5月至2018年10月我院收治的老年PD病人100例。纳入标准：(1)入选病人均符合《中国帕金森病治疗指南》的相关诊断标准[5]；(2)所有病人均合并一定程度的认知功能障碍与运动功能障碍；(3)就诊时已服用足量多巴丝肼片3年以上，且治疗效果不佳(指症状波动、合并运动并发症、病人对疗效不满意任一种情况)。将上述病人依据抽签法分为对照组和研究组，各50例。对照组男25例，女25例，年龄60～78岁，平均(69.21±6.97)岁，病程为3～6年，平均病程(4.29±0.51)年，Hoehn-Yahr分级3～4级；研究组男26例，女24例，年龄61～79岁，平均(68.79±6.91)年，病程为3～6年，平均(4.36±0.53)年，Hoehn-Yahr分级为3～4级；2组病人性别、年龄、病程及Hoehn-Yahr分级等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除标准：(1)心、肝、肺、肾功能严重不全者；(2)近期内服用免疫治疗药物的病人；(3)对本研究药物过敏者；(4)癫痫病人。本研究所有研究方法及内容均经本院医学伦理委员会批准，入选病人均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组病人入院后均给予常规认知功能、记忆和日常生活能力训练，心理疏导等康复治疗，对照组：口服多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20070181]，5 mg/次，1次/d。4 周为1个疗程，共计2个疗程。研究组：在对照组基础之上，给予10 mL曲克芦丁脑蛋白水解物注射液(吉林四环制药有限公司，国药准字H22026572)，250 mL 生理盐水稀释，静滴，1次/d。连用2周后停药2周为1个疗程，共2个疗程。

1.3 观察指标 (1)治疗前后采用统一帕金森评分量表(unified Parkinsons disease rating scale, UPDRS)和健康调查简表(the MOS item short from health survey,SF-36)对2组病人进行评价。UPDRS评分项目包括4个部分，精神、行为和情绪，日常生活能力，运动检查及并发症，评分越低，运动功能及日常活动改善越明显；采用SF-36量表对治疗前及治疗后1个月的生活质量进行评分，评分越高，生活质量越高；(2)于治疗前1 d与治疗结束后1 d采用抗凝管抽取2组病人空腹静脉外周血5 mL，采用流式技术法测定2组病人CD4+CD45RA+原始T细胞、CD4+CD45RO+记忆T细胞、CD4+CD25+highFOXP3+调节性T细胞占所有CD4+T细胞的比例，流式细胞仪购自BD中国分公司；(3)于治疗前1 d与治疗结束后1 d采用非抗凝管抽取2组病人空腹静脉外周血5 mL，3000 r/min离心8 min后取上层血清，置于4℃冰箱备用。采用ELISA法检测血清S-100β、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)和神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)；(4)采用Webster量表[6]评分，依据进步率评价病人疗效，进步率(%)=治疗前后积分之差/治疗前积分×100%。进步率为50%～99%为显效，10%～49%为有效，低于10%为无效。

2 结果

2.1 2组病人治疗前后UPDRS和SF-36量表评分比较 治疗前2组病人UPDRS总评分和SF-36量表各项目评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组病人UPDRS总评分显著降低，SF-36量表各项目评分均显著升高(P<0.05)；且研究组治疗后UPDRS总评分与SF-36量表各项评分明显优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组治疗前后UPDRS和SF-36量表评分比较分，n=50)

2.2 2组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前2组病人免疫功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组病人CD4+CD45RA+百分比显著降低，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比均显著升高(P<0.05)；且研究组治疗后CD4+CD45RA+百分比低于对照组，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组治疗前后2组病人免疫功能指标比较

2.3 2组治疗前后神经功能指标的比较 治疗前，2组病人神经功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组病人治疗后S-100β和NSE水平均显著降低，BNDF水平显著升高，研究组病人治疗后S-100β和NSE水平显著低于对照组，BNDF水平显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组治疗前后神经功能指标的比较

2.4 2组病人疗效比较 研究组总有效率为92.00%，显著高于对照组的74.00%(χ2=5.741，P=0.031)。见表4。

表4 2组病人疗效比较(n,n=50)

3 讨论

PD发病较为隐匿，进展缓慢，目前尚无有效的治疗方法，主要以药物治疗和康复方式改善临床症状，缓解病情发展[7]。曲克芦丁脑蛋白水解物和多奈哌齐均已用于PD的临床用药中，但是两者联用的报道较少，因此本研究采用2种药物联合治疗，探讨其对免疫功能、神经功能的影响，并分析疗效。

曲克芦丁脑蛋白水解物为复方制剂，是由曲克芦丁与取自健康猪脑的一种活性肽类水解物制成的，其组分为曲克芦丁(C33H42O19)、活性多肽、多种氨基酸及核酸等，已推广用于PD的临床治疗中。研究发现，曲克芦丁能通过与血小板细胞膜上的腺苷载体蛋白可逆结合，增加血小板内cAMP的含量，从而抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用；同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，防止血管通透性升高引起的水肿，其脑蛋白水解物可促进脑部蛋白质的合成，降低脑部乳酸浓度，改善神经元代谢，减轻缺氧所引起的脑组织损伤，显著改善认知功能[8-9]。伍苏方等[10]发现，采用曲克芦丁脑蛋白水解物治疗老年PD病人，治疗后病人情绪、运动功能及认知功能等方面均有显著改善，且并发症发生率降低。多奈哌齐是一种ChEI，其可抑制突出间隙乙酰胆碱(ACH)的分解过程，提高ACH的浓度，增强神经兴奋性传导，同时其可抑制神经元凋亡，缓解氧化和炎症应激，改善病人精神状态及认知功能[11]。UPDRS和SF-36量表可反映病人PD症状的改善情况和生活质量。本研究发现，2组病人经治疗后UPDRS总评分显著降低，SF-36量表各项目评分均显著升高；且研究组治疗后UPDRS总评分与SF-36量表各项评分明显优于对照组，提示2种药物联合应用可明显改善病人的临床症状，提高生活质量，与以往研究[12]是一致的。

有文献报道，PD发病与免疫功能异常有关[13]。研究发现，CD4+CD45RA+原始T细胞比例降低，CD4+CD45RO+记忆T细胞和CD4+CD25+highFOXP3+调节性T细胞比例升高是PD病人的非常重要的特征。CD4+CD45RO+记忆T细胞又称为Th17细胞，可通过分泌白细胞介素(IL-17)损伤多巴胺神经，促进疾病进展[14]。CD4+CD25+highFOXP3+调节性T细胞可抑制免疫反应和炎症反应，降低促炎因子的合成与分泌，一定程度上可保护神经元[15]。本研究发现，2组病人经治疗后CD4+CD45RA+百分比显著降低，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比均显著升高；研究组治疗后各项指标水平优于对照组，提示2种药物联合应用可有效改善免疫应答紊乱的状态，促进病人的恢复。

为了进一步明确曲克芦丁脑蛋白水解物联合多奈哌齐治疗对PD病人神经元的保护作用，本研究检测了病人血清中神经功能指标NSE、S-100β及 BDNF水平。NSE是糖醇解反应的代谢酶，研究显示，脑组织受损时其表达水平显著升高[16]。S-100β是胶质细胞中的一类酸性钙结合蛋白，机体处于免疫功能异常或发生炎症反应时，脑神经易受损，会使得S-100β释放入血，提高血清S-100β浓度[17]。BDNF在神经元的修复过程中发挥关键作用，其水平的升高可明显改善病人的认知功能。本研究发现，治疗后，2组病人NSE、S-100β水平降低，BNDF水平升高，且研究组各项指标优于对照组，结果说明曲克芦丁脑蛋白水解物联合多奈哌齐治疗效果优于单一治疗。研究组总有效率为92.00%，显著高于对照组的74.00%，也说明2种药物联合应用可明显提高疗效。

综上所述，曲克芦丁脑蛋白水解物联合多奈哌齐治疗可显著改善老年PD病人的免疫功能及神经功能，疗效显著，值得临床推广。