临床研究伦理的审思与前瞻——兼述北部湾临床研究伦理审查能力国际高峰论坛

邱龙虎 李媛媛

随着医学治疗技术的发展和新药品研发的增多，衍生出新伦理问题，关系到受试者的生命健康权益、诊疗技术的提高和医生权益的保护。国家食品药品监督管理总局、国家卫计委、国务院办公厅等从制度层面提出了行业规范和要求，如何更好地落实，建立系统、全面、规范、高效的质量管理体系和平台，值得深入探讨和反思。2018年12月7日至9日，由广东医科大学附属医院、湛江市医学会主办的北部湾临床研究伦理审查能力国际高峰论坛在广东湛江如期举办。大会主题为“生命·尊重·公平·有益”，哈佛大学、印第安纳大学、中华医学会、国家卫生健康委员会、世界中医药学会联合会伦理审查委员会、中国医学科学院、广东省医学伦理学会、《中国临床药理学杂志》编辑部、《医学与哲学》杂志社、湛江市卫生局、相关医院和医疗科研机构代表等二百余人出席。下文将简单介绍代表发言，以供同仁了解和探讨。

一、宏观层面的伦理审查

中华医学会医学伦理学分会主任委员、国家卫计委医学伦理学专家委员会委员、《医学与哲学》杂志主编赵明杰教授在报告“医学伦理审查的相关问题解析”中提出区分决策委员会(咨询委员会)、保健专业人员协会委员会、保健/医院伦理委员会和研究伦理委员会，指出伦理审查中科学性和伦理性的关系，列举了牵涉伦理问题的科学性审查中常见的九大问题：风险大于收益、没有对照试验、不适当对照、盲目试验、重复已有的确切结论、无依据的临床试验、临床试验中的操作错误等。国家卫生健康委员会医学伦理专家委员会副主委、上海中医药大学樊民胜教授回顾了我国医学伦理学的发展历程，结合韩春雨事件、哈尔滨医科大学世界首例尸体换头事件、肖传国“人工体神经-内脏神经反射弧”、魏则西免疫疗法事件、贺建奎基因编辑婴儿事件强调伦理制度建设的重要性以及当前伦理审查和监督中呈现出来的问题，如伦理审查的国家标准、伦理审查的细则等，寄希望与会学者深入探讨。

二、医学新领域的问题探讨

中国医学科学院张新庆教授对基因编辑婴儿、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法和干细胞疗法的伦理问题进行了分析。张教授认为人类胚胎基因编辑临床研究所引发了伦理、法律和社会等问题，如不可接受的风险与收益比、知情同意原则的违背、法律和生命尊严的违法和冒犯、后续社会影响问题(婴儿可能遭受的歧视和污名化、引发新的社会不公、中国科学家声誉的影响)等；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法存在机构审查能力、研究者资质、免疫疗法不规范以及监管不到位等监管难题和收益与风险比、知情同意告知形式与方式，尤其是患者本人或家属对研究与治疗的区分不明确等伦理难题；干细胞治疗中提供未经临床试验证据支持的治疗方案会带来躯体、心理伤害，增加就医负担，满足不了患者最初的愿景。最后，张教授提出新技术伦理的分析维度，即责任担当、公正分配、知情同意、收益最大化、风险最小化和敬畏生命。复旦大学附属华山医院干细胞临床研究机构办公室吴翠云副主任在“涉及人的生物医学研究伦理审查流程和审查要点介绍”的报告中介绍了审查的国际指南和国内法规、临床研究中需要重点关注的问题以及审查的要素、流程。吴主任认为一般不可开展超适应症研究，如果实施超适应症研究，除研究资质和条件都具备外，还必须有科学的立题依据、充分的安全性材料、完善的风险控制预案、规范的知情同意、严密的跟踪管理以及小样本的探索实验。在研究设计中，必须考虑到超适应症研究会涉及损失赔偿、后期治疗等情况，因此，必须在小样本的风险可控范围内。生物样本库的建设需要符合以下条件：明确的管理架构、规范性的制度和操作流程、建库方案和知情同意书、样本库操作手册、样本库管理委员会、人员组成与资质等向中国人类遗传资源管理办公室报批。印第安纳大学副校长助理约翰·鲍曼教授(John R.Baumann)在“特殊中寻找共同点：研究与临床创新的伦理与监管之交集”中报告了两个案例。案例一是关于未经食药品监管部门批准的药物用于致死性罕见病受试者参与的单中心研究。伦理审查发现，医生从治疗的角度出发擅自改变了方案。伦理委员会暂停了治疗性实验，要求实验方案剔除不符合标准的受试者、补充保证患者权利的附加检查和额外治疗(当受试者出现重要事件时)、补充替代项目负责人、加强稽查；随后研究继续，医生觉得尝试性治疗受到约束。案例二是近期死亡且心血管系统完好的人作为猪肝异种移植受者的研究。美国食药监局拒绝受理申请者的伦理审查，理由是该研究不属于人类受试者和活着的个体。解决的最终办法是由人体受试者保护办公室、总法律顾问办公室、科研副校长、动物使用与管理委员会、机构生物安全办公室和医学院生命伦理学中心共同组成咨询委员会提供伦理指导，然后再批准研究，实现伦理监管的创新。与案例二中美国关于尸体研究不适用于活人的伦理规定相反，欧盟规定涉及尸体的研究适用于人的研究规范，而我国对此尚未有明确规定。

三、伦理审查的新进展

哈佛大学公共卫生学院副院长迪莉娅·沃尔夫教授(Delia Wolf)介绍了美国多中心研究中使用单一伦理审查委员会的情况。试验单位选择单一审查伦理委员会时须提供选择该委员会的正当理由，避免因不同伦理审查委员会执行标准存在差异而选择最容易通过审查的伦理委员会。此外，哈佛大学领衔成立了伦理委员会的集合组织智慧伦理审查委员会，以保证不同单位伦理审查委员会之间审查标准的一致性。岭南师范学院副校长、广东省医学伦理学会常务理事黄钢教授就自己主持的国家自然科学基金项目“医疗技术临床准入伦理审查评价指标构建及网络评价体系平台建设研究”，侧重从扎根理论的研究方法、质化指标、量化指标和平台建设进行了报告。该审查标准设立了目的合伦理指标、工具合伦理指标和行为合伦理指标3个一级指标，下设15个二级指标，52个三级指标[1]。中国药学会《中国临床药理学杂志》编辑部副主任、广东省药学会药物临床试验委员会副主委、南方医科大学南方医院国家药物临床试验中心主任许重远教授结合2018年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(征求意见稿)探讨了伦理审查新形势和问题：一是由原多中心协作审查机制改为单一伦理委员会审查机制，参与单位的伦理委员会如何发挥作用；二是组建区域伦理委员会，如何保障不同区域伦理委员会的审查能力一致。许教授主张，多中心临床试验的各中心之间均采取委托主审，单一伦理审查委员会进行项目初审，参与单位的伦理委员会协助提交符合要求的高质量资料。上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员办公室陆麒主任的报告《医学研究的风险与获益评估》从风险与获益评估的要点、美国风险获益评估新概念和两种模型(双轨评估法和净风险评估法)、国内风险获益评估现状、建议与意见等四部分进行了报告。同时，陆主任特别指出三种现象：以疾病风险代替研究风险；以要素评估代替风险获益评估；以特殊人群的风险代替研究风险[2]。

四、人体保护能力与伦理审查

北京佑安医院伦理委员会盛艾娟老师结合北京佑安医院介绍了AAHRPP的认证标准核心、标准历史和修正、认证体系框架、申请步骤、全球和国内认证情况。佑安医院受试者保护体系主要涉及学术委员会、教育处、科研处、研究者及团队、人事处、临床试验机构、纪检办、伦理委员会、康乐家园和爱心家园等10个部门。世界中医药学会联合会伦理审查委员会副会长、中医药临床试验数据监察工作委员会副会长、广州中医药大学梁伟雄教授结合药品临床试验，从总体设计、收益与风险、受试者招募、医疗和保护、隐私及保密以及知情同意书等六个方面介绍了临床研究设计中的伦理要点。总体设计的伦理审查中，主要审查立题依据、受试对象、样本量、随机分配、盲法设计、对照选择和终止实验等七部分是否符合伦理要求，强调确保随机化对照试验中试验干预措施可防止或推迟致命、致残的后果。双盲设计时要有破盲机制以应对试验中出现严重不良事件或状况恶化，必要时停止试验。梁教授提出，当危险到病人生命的紧急情况发生却又缺乏被证实的有效疗法，可以实行实验性干预措施，但必须事先有伦理委员会的批准，并事后尽早补签。上海市第一人民医院科研处江一峰副处长从科研管理的角度探讨了临床研究中的受试者保护，列出了医学伦理审查的国际指南和国内法规，梳理了伦理审查的流程，列举了项目管理、研究方案、研究风险、知情同意等方面的常见问题。湛江市医学伦理学分会副主委、广东省药学会区域伦理委员会秘书、广东医科大学附属医院伦理委员会李媛媛老师专门就临床研究中的伦理审查标准、流程、要点、常见问题等进行了分享，介绍了该院审理审查建制特色。

主旨报告后，为了进一步加快样本库建设的伦理审查进展，会议组织方专门开展了圆桌式专题讨论，主题为泛知情同意及其知情同意书模板。专家就样本收集来源、目的、储存时间与方式、风险与收益、隐私与保密、样本销毁方式、同意之撤销、意外发现可能性及处理、联系方式与联系人等进行了深入讨论，达成共识的同时留下讨论空间。