尿白蛋白肌酐比增高预测急性缺血性卒中短期预后的临床研究

申致远，陈玉辉，龚涛

缺血性卒中是全球健康问题，是导致死亡的第二大原因，也是伤残调整生命年延长的常见原因，寻找缺血性卒中预后的预测因子有助于其诊疗。肾功能在急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）预后方面的预测作用越来越受关注，我国目前关于肾功能障碍与AIS预后方面的研究较少，且多数仅分析了单项指标与预后的关系，多项指标联合能否提高对AIS预后的预测作用尚无定论。本研究通过测定AIS患者入院时的尿白蛋白肌酐比（albuminto-creatinine ratio，ACR）和估算的肾小球滤过率（evaluated glomerular filtration rate，eGFR）来观察伴或不伴肾功能障碍的AIS患者的临床特点及预后。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 采用前瞻性的方法，连续性纳入北京医院2017年3月27日-11月16日住院治疗的AIS患者作为调查对象。纳入标准：①符合中国脑血管病防治指南（2014）的AIS诊断标准，经CT或MRI确诊；②发病时间在2周之内；③如果有既往卒中病史，发病前mRS评分≤2分；④年龄≥18岁；⑤入院72 h内检测血肌酐和尿白蛋白水平。排除标准：①医源性或颅脑创伤并发脑梗死；②TIA；③合并其他颅内病变（如硬膜下血肿、颅内肿瘤）、严重痴呆；④无症状性脑梗死；⑤患有影响肢体功能的骨关节疾病；⑥已知的急性肾损伤的患者[1]。本研究已通过北京医院伦理委员会批准，患者已签知情同意书。

1．2 方法 所有入选对象采集下列数据：人口统计学特征，吸烟、饮酒等生活方式，血管危险因素（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病[2]、高血压[3]、糖尿病[4]、既往缺血性卒中史[5]、心房颤动[6]、高脂血症[7]等）、实验室检查结果（血糖、血脂、纤维蛋白原、D-二聚体）等。吸烟定义为平均每日吸烟≥1支，且连续吸烟≥1年。饮酒定义为平均每周饮酒≥50 g（啤酒和果酒按相当的酒精含量计），且连续饮酒≥1年。入院时由经过培训的神经内科医师评估NIHSS评分[8]。患者发病3个月时门诊或电话随访评估mRS评分。mRS评分0～2分为预后良好，mRS评分3～6分为预后不良[9]。

所有患者在入院72 h内清晨空腹抽取静脉血检测血糖、血脂、血肌酐、纤维蛋白原、D-二聚体等，送至北京医院检验科生化室及检验科门诊化验室，分别使用全自动生化分析仪及血凝仪进行检测。并留取晨尿检测尿微量白蛋白，尿肌酐，分别送至北京医院检验科免疫室使用速率反射法进行检测及检验科生化室使用全自动生化分析仪进行检测。

eGFR的计算采用2009年慢性肾脏疾病流行病学协作组制订的肌酐公式[10]。肾功能障碍定义为eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）或ACR≥30 mg/g（3 mg/mmol）[11]。

1．3 分组和比较 将AIS患者按照有无肾功能障碍分成肾功能障碍组和肾功能正常组两组。按照发病3个月时预后分为预后良好组和预后不良组。

1．4 统计学方法 应用SPSS 21．0软件进行统计分析。其中连续性正态分布的资料用表示，并用t检验比较两组间的差异；偏态分布资料用中位数和四分位数间距表示，并用Wilcoxon 秩和检验进行组间比较；计数资料用频数和率表示，用卡方检验进行组间基线特征比较。将预后良好和预后不良组单因素分析中P＜0．1的指标作为自变量，进行Logistic回归分析，计算各指标的OR及95%CI。以P＜0．05表示差异具有统计学意义。

2 结果

共入组115例患者，其中男性80例，女性35例，平均年龄为66．12±13．93岁，平均eGFR为91．05±15．69 mL/（min·1．73 m2），ACR的中位数为2．55 mg/mmol。肾功能障碍组51例（44．3%），肾功能正常组64例（55．7%）。3个月预后良好组86例（74．8%），预后不良组29例（25．2%）。

2．1 肾功能障碍组与肾功能正常组比较 共有51例患者存在肾功能障碍，与肾功能正常组相比，肾功能障碍组平均年龄较高；糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动的发病率较高；入院时NIHSS评分、入院后的ACR、血糖、血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平较高，以上差异均有统计学意义。性别、高血压、血脂代谢异常、吸烟史等差异无统计学意义（表1）。

2．2 预后良好组与预后不良组的比较 与预后良好组相比，预后不良组的平均年龄较高；既往卒中史、心房颤动患病率较高；血浆纤维蛋白原及D-二聚体水平较高；入院时NIHSS评分较高。高血压、糖尿病、血脂代谢异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟史、饮酒史在预后良好组及预后不良组的差异无统计学意义。与预后良好组相比，预后不良组ACR更高，而eGFR更低，差异均具有统计学意义（表2）。

2．3 急性缺血性卒中3个月预后的危险因素分析 对ACR、eGFR、年龄、性别等危险因素进行Logistic回归分析，在调整混杂因素后，入院时NIHSS评分≥8分、ACR≥3 mg/mmol、卒中史是3个月预后不良的独立危险因素（表3）。

3 讨论

近年来，慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）越来越被认为是一个重要的全球卫生问题。多个国家均报道过其在一般人群中患病率较高，全球发病率为8%～16%[12]。我国一项研究显示CKD总患病率为10．8%[13]。CKD与缺血性卒中的关系是“肾-脑血管疾病”研究的重要内容。目前多项研究显示，肾功能障碍不仅对卒中的发生有影响，而且对卒中患者不良预后也有影响[14-16]。本研究通过评估eGFR和ACR对AIS 3个月预后的影响，进一步探讨肾功能与AIS的关系，为临床提供依据。

表2 急性缺血性卒中预后良好与预后不良患者基线特征

表3 预后不良结局的预测因素的Logistic回归分析

本研究发现，在AIS患者中，肾功能障碍的患病率明显高于一般人群，提示eGFR或ACR可能是AIS的危险因素。肾功能障碍组患者的年龄、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率、入院时NIHSS评分、血浆纤维蛋白原水平及D-二聚体较肾功能正常组明显升高，与既往部分研究结果一致[17-18]。本研究观察到既往绝大多数研究将入院时eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）、存在蛋白尿或ACR≥30 mg/g（3 mg/mmol）的患者认为存在CKD，这与其定义为对健康有影响的肾脏结构或功能异常，持续时间＞3个月不符[15，19-20]。这可能与CKD的诊断相对耗时较长且与肾功能损伤达到一定程度才能表现出这种预测作用有关。爱尔兰的一项基于人群的研究评估了AIS及TIA患者伴肾功能障碍[入院时eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）]或CKD[eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2），持续时间≥3个月]的患病率及预后，发现AIS肾功能障碍的患病率为44．6%，而CKD的患病率为31．2%。年龄、女性、糖尿病、发病前利尿剂的使用均是伴肾功能障碍和伴CKD的独立预测因素，而发病前的残疾程度和卒中严重程度仅与肾功能障碍相关，而与CKD无关[18]。并且该研究指出eGFR是AIS或TIA患者的短期预后不佳的独立预测因素，而不是长期预后的预测因素。该研究强调了在AIS和TIA患者中评估肾功能障碍而不是确诊CKD的重要性。

关于肾功能与卒中的预后，一些研究表明肾功能障碍与卒中患者死亡率增加及卒中复发存在显著的相关性[21-23]。其中有些研究运用两种肾功能指标来分析其与卒中后的死亡率及功能预后的相关性。多项研究结果显示白蛋白尿，而不是eGFR，与卒中不良结局独立相关。然而上述大多数研究纳入了所有类型的卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中）患者，并没有特别选择缺血性卒中患者。本研究评估了eGFR和ACR与AIS患者发病3个月时预后相关性，在调整其他变量的因素后，卒中史、入院时NIHSS评分≥8分及ACR≥3 mg/mmol是预后不良的独立危险因素，而eGFR不是预后不良的独立影响因素。这与既往研究结果一致[11]。原因可能为eGFR是一个不太敏感的测量肾功能的指标，在轻度至中度肾功能受损的人群中，不能充分反映实际肾小球滤过率。eGFR下降通常不是一个早期肾脏疾病的标志，因为在CKD早期阶段由于超滤过及管性分泌的增加，血清肌酐可能是稳定的。

关于多项肾功能指标联合预测AIS预后的研究较少，一项纳入24项队列研究共637 315例患者的Meta分析表明，eGFR和ACR联合预测包括卒中在内的心血管病发病风险的预测作用高于单一的传统危险因素[24]。美国的一项研究结果得出，同时有尿微量白蛋白与eGFR下降的人群，外周动脉病的患病风险高于单纯有尿微量白蛋白或者单纯eGFR下降的人群[25]。日本的一项研究显示同时有肌酐清除率降低和尿白蛋白可以进一步增加首发卒中的风险[26]。

肾功能障碍与AIS不良结局相关的机制尚不明确，共同的危险因素、凝血异常、血管内皮细胞功能受损、炎性反应、尿毒症相关因素等可能在缺血性卒中伴CKD的患者中产生着不良作用[27-31]。

本研究的优点是，首先采用CKD-EPI肌酐公式来计算eGFR，这比肾脏疾病膳食改良（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式能更准确。其次，本研究评估eGFR和ACR两个指标与AIS 3个月不良结局的关系，国内尚未报道。本研究也存在一定的局限性，首先，本研究检测入院72 h内的肾功能指标，不能代表其发病时的水平。其次，本研究只在入院时测量其肾功能指标，没有在住院期间或随访时进一步重复测量，尿白蛋白也可出现在急性应激、脱水、感染时，因此这些影响不能排除。第三，本研究为单中心研究，样本量偏少，可能存在选择偏倚。未来有必要通过大型前瞻性研究来验证本研究结论。此外，本研究随访时间较短，不能代表患者长期预后，有必要进行更长时间的随访，并观察采取积极措施减少尿白蛋白是否可改善AIS患者的预后。