刺五加多糖抗肿瘤作用及其机制研究进展*

彭 莉 ， 周燕红，王 丹

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院五官医学院)

癌症是严重威胁人类健康和影响人类生存质量的一类疾病，其发病率逐年升高。有研究报道称[1]2018年全球新发癌症人数达1810万，其中我国占24%(约430万)。癌症的临床表现缺乏特异性，病死率极高，5年总体生存率<35%，大多数患者在确诊时已到达中晚期或出现转移，失去了手术意义。目前除手术外，主要采用放化疗、生物治疗、分子靶向治疗。近年来，由于中药具有安全高效、低毒副作用、价格低廉、降低转移率、改善预后、抑制癌症复发、延长患者生存期等优点，受到了人们的喜爱[2]。刺五加多糖(acanathopanax senticosus polysaccharides，ASPS)是一种传统的中药材，其抗肿瘤作用在诸多研究中得到证实，可用于肺癌、宫颈癌、喉癌、白血病、肉瘤、肝癌等治疗[3]，我们就ASPS的抗肿瘤作用及其相关机制综述如下。

1 ASPS抗肿瘤作用机制

1.1 促肿瘤细胞凋亡，抑制细胞增殖

细胞凋亡是受基因调控细胞的程序性死亡，是机体维持内环境稳定的生物现象。正常情况下，细胞增值、分化与凋亡三者处于一种动态平衡，任何原因引起的平衡破坏均可导致细胞数目增加。因为新生及老化的细胞染色体不稳定，基因易突变，从而增加了恶变的概率，诱发肿瘤的形成。抑癌基因Bax与P53是世界上研究最深入的

凋亡基因，二者的缺失均使细胞凋亡数目减少，增加了肿瘤的发生率。中药的多糖成分具有抗肿瘤细胞增殖及促凋亡作用，ASPS作为刺五加提取的粗多糖，同样可通过抑制肿瘤细胞增殖及重建凋亡信号传递系统来恢复上述平衡，达到抗肿瘤效果。靳袆等[4]利用ASPS对宫颈癌Hela细胞进行细胞抑制及凋亡检测试验，结果显示Hela细胞在ASPS的作用下增殖受到明显抑制，其受抑制程度与药物剂量相关；并且在Hela细胞内部发现了Bax蛋白的显著增高及凋亡特异的降解片段，“DNA Ladder”，由此说明Bax表达增强与细胞凋亡相关。Zhao等[5]为了检测ASPS对人小细胞肺癌H446细胞的影响，采用MTT及流式细胞术观察其增殖和凋亡情况，发现ASPS能强烈抑制H446细胞增殖，随着药物浓度的增加，细胞凋亡数目增多，并采用Western印迹分析得出其诱导肿瘤细胞凋亡的机制与P53、Bax上调、bcl-2下调、bcl-2/bax降低密切相关。罗强等[6]研究结果表明经过ASPS处理过的人白血病K562细胞出现了明显的核固缩和凋亡小体。

1.2 肿瘤细胞周期阻滞

肿瘤是一类以细胞增殖失控而出现无限制生长为特征的疾病。细胞周期紊乱是增殖失控原因之一，其失控致使细胞增殖过多，细胞较易发生突变及恶化。因此，阻滞肿瘤细胞周期可抑制肿瘤细胞过度增殖，达到抗肿瘤的作用。已有研究表明[7]，ERK通路参与了G2/M期细胞调控，人们在探讨ASPS对人小细胞肺癌H446细胞G2/M期阻滞的诱导作用及对ERK信号通路影响时也证实这一说法，ASPS能诱导ERK、p38的活化干扰H446细胞周期，导致G2/M期阻滞，抑制肿瘤的增长。

1.3 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移

恶性细胞转移是癌症患者死亡的重要原因，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移是抗癌药物的重要机理，对降低患者的死亡率具有重要意义。Yoon等[8]经实验证实，刺五加水提物GF100(含糖量约30%)对由colon26-M3.1癌细胞导致的肺癌细胞转移具有明显的抑制作用，可能是刺五加水溶液增加了NK细胞及巨噬细胞的细胞毒性，通过免疫机制抑制了肿瘤细胞的生长。

1.4 作用于肿瘤细胞膜

脂肪酸是细胞膜重要组成成分之一，维持细胞结构和功能。与正常细胞相比，肿瘤细胞膜磷脂脂肪酸组成明显升高，参与肿瘤细胞的恶化。佟丽等[9]经实验得出，ASPS对小鼠肉瘤S180细胞及人白血病K562细胞增殖均有强烈的抑制作用，其机理与细胞膜生化特性的改变密切相关，ASPS与肿瘤细胞接触后，可影响细胞膜肌醇磷脂代谢，降低其转换作用，使细胞膜唾液酸含量升高，而膜磷脂及脂肪酸含量下降。为了进一步探讨ASPS与膜磷脂的关系，佟丽等[10]将ASPS与S180细胞共同孵育24h后采用毛细管柱气相色谱法分析细胞膜膜磷脂组成变化，发现磷脂的花生四烯酸(C20，4)及豆蔻酸(C14，0)明显降低，具有显著性差异(P<0.05)，起到了与阳性对照组甲氨蝶呤相同的药效。由此证明ASPS抑制肿瘤机制之一可能是其改变了肿瘤细胞膜组分。

1.5 增强机体免疫力

强大的免疫力对人体至关重要，可预防各种疾病的发生发展。ASPS作为一种免疫活性多糖，可通过增强机体的免疫力而间接发挥抗癌的作用，其相关机制如下。

1.5.1 促免疫细胞增殖

免疫细胞的增殖对免疫力的提升有着显著的影响。李向辉等[11]利用分级醇沉不同浓度的ASPS观察其对脾细胞的增殖能力，结果表明40%醇沉多糖浓度对脾细胞增殖能力最强，细胞因子IL-2的表达量最高，免疫效果最好。潘景芝等[12]观察到用不同剂量ASPS治疗过的小鼠胸腺指数、脾脏指数均高于对照组，血清细胞因子IL-1B、IL-6及TNF较阳性对照组明显升高，可改善免疫器官指数，调节免疫细胞因子水平。

韩杰等[13]将小鼠分为对照组、LPS组和LPS+ASPS三组，实验表明LPS+ASPS组脾脏指数和胸腺指数均明显提高，且回肠淋巴数量显著增加，免疫力增强。另有报道指出[14]，ASPS对肿瘤细胞能产生免疫记忆，对ASPS治疗过的小鼠进行再攻击实验，小鼠肿瘤未见复发，说明小鼠对肿瘤细胞已有了免疫反应。

1.5.2 增强巨噬细胞、NK细胞及T、B淋巴细胞活化功能

免疫细胞的活化在免疫调节中发挥着举足轻重的作用，对肿瘤细胞有着显著的抑制功能。Lau[15]实验证实，小鼠腹腔巨噬细胞经GF100处理组比阴性组表现出更强的肿瘤细胞溶解作用，其强大的抗肿瘤功能与巨噬细胞、NK细胞的激活密切关联。Han等[16]经实验发现，ASPS可与TLRs发生作用，激活小鼠B细胞和巨噬细胞，并活化MAPK和NF-kβ信号途径，通过调节机体免疫反应发挥抗肿瘤作用。赵娟等[17]以小鼠腹腔巨噬细胞和脾淋巴细胞为靶细胞，用不同浓度ASPS刺激48h后，结果证实ASPS提高了腹腔巨噬细胞吞噬中性红细胞的能力，且与对照组相比，小鼠腹腔巨噬细胞IL-1β、TNF-α表达升高，小鼠脾淋巴细胞IL-2、TNF-α表达量上升，说明ASPS对小鼠腹腔巨噬细胞具有活化作用，诱导巨噬细胞及脾淋巴细胞分泌细胞因子杀灭肿瘤细胞。

1.5.3 促免疫细胞因子的分泌

细胞因子是介导细胞间相互作用的糖蛋白，具有调节机体免疫应答、控制肿瘤细胞生长、促细胞分化成熟、功能维持等效能。近年来，随着基因工程及细胞工程技术的飞速发展，学者对细胞因子研究越来越深入，通过促免疫细胞因子的分泌是许多药物抗癌的重要机制之一。ASPS作为一种活性多糖成分，也可通过诱导免疫细胞因子分泌治疗肿瘤。林冒岫等[18]发现，利用ASPS对患肺癌的荷瘤小鼠进行灌胃治疗探究其对肿瘤细胞的影响，证实了ASPS可显著抑制荷瘤瘤体的生长，增强小鼠免疫功能，延长生存期，其机制可能与升高TNF-α、IL-1β、IL-6的水平相关。周丽菁等[19]对Lewis实体型荷瘤小鼠采用NS、ADM及不同剂量的ASPS治疗，ASPS组较NS组小鼠瘤重显著下降，肿瘤抑制率、胸腺及脾脏指数明显上升，ASPS促进了荷瘤小鼠外周血IL-6、TNF-α、IL-1β的分泌，通过发挥免疫调节达到抑制肿瘤的目的。

1.5.4 诱导干扰素的产生

干扰素是一种具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功效的糖蛋白，ASPS是一种理想的促干扰素诱导剂。郭葆玉等[20]利用ASPS对Namalwa细胞进行了干扰素促诱生试验，发现ASPS的促诱生效果比常规组高且具有统计学意义(P<0.05)。杨吉成[21]多次利用ASPS对自建的S801和S7811白血病细胞系进行促干扰素实验，发现经ASPS处理后的白血病细胞的干扰素诱生效价提高了5～10倍，表明这一机制可能与ASPS延长转录后干扰素mRNA寿命相关。钱农等[22]利用人参多糖及皂贰、云芝糖肽、ASPS、羧甲基茯苓多糖对人血白细胞分别进行了IFN-α及IFN-γ的促诱生实验，不仅表明上述多糖对于干扰素具有良好的诱生作用，而且发现ASPS的促诱生能力最佳。

2 总结与展望

作为一种传统的中药材，ASPS的抗肿瘤作用在众多的体内和体外实验均得到了有力的证明，可通过多种途径、多个靶点诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤的生长[23]。ASPS不仅对肿瘤细胞有着直接的杀伤力，在临床上还能用于化疗药物的辅助治疗，减轻化疗药物的毒副反应，恢复机体免疫力。因此，ASPS在临床上的开发利用具有广阔的前景，可为未来肿瘤的治疗提供更多选择，为人类带来福音。