冠状动脉钙化的相关研究进展

于祥浩 于波

作者单位：150081 黑龙江哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科

冠状动脉钙化（coronary artery calcifi cation，CAC）是指矿物质异常沉积在冠状动脉壁，其广泛存在于冠心病（coronary heart disease，CHD）患者中，是CHD患者未来发生不良心血管事件的预测因子［1］。研究表明，CAC的程度与冠状动脉粥样硬化程度、未来心脏事件的发生率密切相关［2］。钙化病变的形成是一个受炎症（代谢综合征、2型糖尿病等）刺激的活跃过程。钙化病变的早期阶段，炎性因子可激活血管细胞出现成骨分化和矿化，晚期钙化与巨噬细胞含量呈负相关［3］。本文将根据近年来CAC的研究进展，从流行病学与危险因素、病理机制、诊断方法以及治疗等方面对CAC作一综述。

1 流行病学与危险因素

CAC的出现和进展与传统的动脉粥样硬化因素密切相关，如年龄、性别、种族、高血压病史、血脂异常、糖尿病史和心脏病家族史［4-6］。McClelland等［4］研究表明，男性的CAC得分比同龄女性高，而且，年龄增长与CAC呈正相关。Ahmed等［7］研究发现，饮食、体重指数、吸烟和体力活动水平所计算出的生活方式得分与CAC和死亡率呈正相关。在一项关于多民族冠状动脉粥样硬化的研究中，纳入了共计6814例45～84岁无CHD的白人、非裔美国人、西班牙裔人、中国人，CAC的患病率（Agatston评分＞0）男性分别为70.4%、52.1%、56.5%和59.2%（P＜0.001），女性分别为44.6%、36.5%、34.9%和41.9%（P＜0.001），该研究显示不同种族的CAC发病率也有明显差异［8］。Huang等［9］发现种族相关基因，如GAB2，在黑人和钙化程度较低的人中表达水平较低。然而，目前仍没有研究显示除种族相关基因外，究竟是否存在其他基因造成了这些差异。另外，一些新的危险因素也逐渐被发现，酒精性与非酒精性脂肪肝、慢性肾病、大气中污染物（PM2.5、氮氧化合物等）浓度、血浆前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9水平均与CAC的发生存在显著的相关性［10-13］。

2 CAC 的发生机制

钙化最早的形式是在病理性增厚的内膜中出现0.5～15.0 μm微小钙化，进而微钙化合并成大片钙化。现已提出4种关于钙化形成的机制：动脉粥样硬化炎症细胞凋亡释放凋亡小体和坏死碎片，并成为磷酸钙晶体的附着点；原位或循环成核复合物释放的基质囊泡作为钙晶体复合物的合成场所；钙化抑制因子的减少以及炎症因子刺激平滑肌细胞成骨分化［14］。

新近的研究表明，microRNAs（miRs）是CAC的关键调节因子，它通过指导与血管钙化相关的平滑肌细胞基因重新编程和其他细胞的功能反应发挥作用［15］。研究发现miR-223是处于高水平无机磷酸盐中的血管平滑肌细胞发生血管钙化的重要调节因子［16］。另外，研究发现miR-221和miR-222具有协同诱导钙化的作用［17］。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）超家族成员也是已知的钙化调节因子，BMP2和BMP4被认为是动脉粥样硬化血管中的成骨分化因子。BMP家族及其拮抗药基质γ-羧基谷氨酸蛋白（matrix γ-carboxyglutamic acid protein，MGP）是被研究最多的系统之一，它们是异位钙化的关键调节因子［18］。BMP与MGP之间失衡可以促进钙化的发生和发展。

3 CAC 病变检测的影像学工具

3.1 侵入性检查方法

3.1.1 冠状动脉造影（coronary angiography，CAG） CAG是诊断和量化狭窄程度的传统诊断工具。CAG上可见的钙化通常分为三组：无或轻度、中度和重度钙化。在一项研究中，CAG发现40%的病变中存在钙化，其中30%为中度钙化，10%为重度钙化。CAG检测使用血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）发现钙化病变的敏感度和特异度分别为48.4%和98.7%，检测使用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）发现的钙化病变的敏感度和特异度分别为50.9%和95.1%［19］。CAG提供血管腔的二维轮廓，可以看到表浅的钙化病变，但不能显示冠状动脉血管壁的情况，因此量化和评估CAC有局限性。

3.1.2 IVUS 钙化在IVUS上表现为高回声斑块，比周围参考组织亮，其后可见声影。IVUS与CAG相比，更具优势，其可以提供斑块性质及斑块负荷的数据。IVUS检测CAC具有高度的敏感度（90%）和特异度（100%），但识别微钙化的敏感度为64%［20］。近年来IVUS也用来评估点状钙化与斑块稳定性之间的相关性。此外，超声波不能穿透钙沉积物，IVUS不能检测钙化的厚度，只能测量角度进行半定量测量［21］。根据组织的频谱射频信号分析建立的虚拟组织学IVUS（virtual histology IVUS，VH-IVUS）可提供血管壁的彩色图像，不同色彩代表不同的病变性质，可对病变成分进行定量测量。目前已经用来研究冠状动脉斑块成分与CAG钙化的关系［22］。

3.1.3 OCT OCT是使用近红外光干涉的成像技术，其原理是通过使用干涉仪记录不同成分及不同深度生物组织的反射光，由计算机构建出能让人识别的图像，其具备分辨内皮下各种动脉粥样硬化成分的能力，如脂质含量、纤维帽和微钙化。钙化病变在OCT上呈现为局灶性或大片边界清晰、弱衰减、均一的低信号图像。结节样钙化表现为高密度的不均匀信号。OCT能准确显示浅层钙化的厚度，优于IVUS［23］。近红外线不存在声影效应，可穿透钙化进行成像，可准确识别内膜和中膜钙化，并精确测量其面积、体积、厚度、深度及角度等，这在病理学研究中已经得到证实［24］。Wang等［19］研究发现，IVUS可检测到的钙化病变中，有13.2%的病变在OCT上看不到或者钙化病变的最大弧度被低估了，这主要是由于OCT扫描表浅斑块时产生衰减所致，这对钙化病变的评估会产生影响。OCT穿透性有限，组织穿透深度约2 mm，因此，无法评估冠状动脉管壁深部的钙化和脂质后方的钙化。

3.2 非侵入性检查方法

3.2.1 计算机断层扫描（computed tomography，CT） CT是检测CAC最重要的无创性工具，钙化在CT上表现为高密度影。钙化评分，主要是Agatston评分，已经被用来预测无症状和有症状人群的未来心血管事件的相对风险［25］。Agatston评分是包括总的钙化面积和最大钙化密度（＞130 Hu）的所有钙化病变的总分。从CAC到发生心血管事件的过程是循序渐进的，Agatston评分也可用于对未来冠状动脉事件进行危险分层。大多数指南都推荐CAC评估，以改善适当选择的无症状个体的临床风险预测，特别是那些中等Framingham风险评分为5%～20%的人群［26］。一项应用CT检测冠状动脉斑块钙密度（标准CAC Agatston评分）与出现心血管事件的研究发现，尽管CAC体积与CHD和心血管风险呈正相关且独立相关，但是在任何CAC体积水平上，CAC密度与CHD和心血管风险呈负相关且显著相关［27］。同样，CAC病变的数量及其形态增强了风险预测能力。这些数据表明CAC评分系统还需要进一步的完善。

3.2.2 正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）18F-氟化钠（18F-sodium fluoride，18F-NaF）是一种PET示踪剂。18F-NaF可以定位到特定的冠状动脉斑块，PET可在个体的基础上识别易损斑块和罪犯病变。Dweck等［28］通过测量CAC评分和18F-NaF的摄取，发现那些既往有心血管事件、患有心绞痛、高Framingham风险评分的患者更可能存在代谢活跃的血管钙化；然而，钙化评分＞1000分的患者没有明显的18F-NaF摄取，表明18F-NaF摄取与代谢更活跃的钙化斑块和进展中的微钙化有关。18F-NaF有望成为识别高危人群和简化CAC评分的有效手段。

4 CAC 与斑块的稳定性

根据目前研究人群的不良结局，CAC是一个比目前所认识的风险因素或所发明的风险方程能更好地预测未来事件的标志。然而，目前尚不清楚这是否与作为事件来源的钙化斑块本身相关，CAC的存在是否预示着斑块的不稳定或稳定。

一般来说，点状钙化可能预示着斑块不稳定，而重度钙化与整体斑块负荷相关。一项IVUS研究显示 ，与非钙化斑块相比，点状钙化与斑块体积的进展相关，而重度钙化斑块体积变化不明显［29］。在一项登记了300例接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的稳定型CHD患者中，使用OCT研究了点状钙化与斑块微结构及斑块易损性之间的关系，在有点状钙化和没有点状钙化的非罪犯病变斑块中，39.6%的非罪犯富脂斑块中存在点状钙化，与没有点状钙化的病变相比，非罪犯病变的脂质斑块中具有更薄的纤维帽、更大的脂质负荷和更多的微通道［30］。值得一提的是薄纤维帽（thincap fi broatheroma，TCFA）内的微钙化，有学者将纤维帽破裂归因于纤维帽内的微钙化［31］。可能因为微钙化在纤维帽内充当应力点，易于破裂。在Amano等［22］的研究中发现，点状钙化组有更多的TCFA，斑块负荷在70%或以上，最小管腔面积在4.0 mm2及以下，并且点状钙化与高坏死核心/致密钙化值相关。这似乎意味着点状钙化与斑块易损相关。在一项尸检研究中 ，对17例死于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的510个冠状动脉节段和15例非心原性死亡的450个冠状动脉节段进行比较，发现AMI患者有钙化病变的节段占47%，而对照组有钙化病变的节段占24.5%，且AMI患者的钙化面积更大［32］。另外，不稳定斑块的钙化程度明显低于稳定斑块，钙化程度与纤维帽炎症反应呈负相关，但在多因素分析中，钙化未被确立为不稳定斑块的独立决定因素。一项纳入了293例冠心病患者的研究［33］，用冠状动脉微钙化灶活动性（coronary microcalcifi cation activity，CMA）确定18F-NaF摄取情况，其中203例（69%）患者的冠状动脉18F-NaF活性增加（CMA评分＞0），致死性或非致死性心肌梗死事件只出现在冠状动脉18F-NaF活性增加的患者中，即203例CMA＞0的患者中20例发生事件，90例CMA=0的患者中无事件发生（P＜0.001） ，该研究提示，冠状动脉病变中的微小钙化灶预示着斑块的不稳定性。这些实验强化了这样的观点，即点状钙化与斑块易损性和进展相关。

5 钙化标志物

现已认识了一部分钙化标志物，如MGP、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清糖类抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）、正五聚蛋白-3（pentraxin 3，PTX-3）与胎球蛋白-A等。在一项对115例疑似CHD患者的研究中，使用电子束CT测量的CAC严重程度随着血清MGP水平的降低而增加［34］。ALP在冠状动脉中层钙化的平滑肌细胞中高表达。CA19-9水平与动脉硬化和CAC呈正相关［35］。在透析患者中，PTX-3水平增加，而胎球蛋白-A水平下降，并与血管钙化相关［36］。这些标志物都与CAC有关，但目前这些研究选定的人群不同，在临床实践中这些标志物是否有临床价值，目前尚无定论。

6 钙化病变的治疗

尽管CAC的预后较差，但目前没有药物可以有效治疗CAC。然而，针对钙化机制的一些靶向药物可能会有治疗价值。

目前有很多关于他汀类药物对CAC作用的研究，但结果并不一致。最初怀疑他汀类药物可以防止血管钙化。然而，大规模的研究表明，他汀类药物可能促进血管钙化［37］。Puri等［38］研究证实，他汀类药物可以促进冠状动脉钙的沉积，此外，他汀类药物可以改变微钙化的结构，使其融合和变得致密，这可以解释他汀类药物使斑块更稳定的原因。

双膦酸盐可能成为治疗血管钙化的潜在药物。一项来自MESA队列患者的研究表明，双膦酸盐可以减少65岁以上女性的CAC，但对于小于65岁的女性会增加CAC［39］。Kawahara等［40］发现，联合使用依替膦酸钠和阿托伐他汀比单独使用阿托伐他汀在减少主动脉动脉粥样硬化方面具有更好的效果。

MGP可能是新的治疗靶点，使用维生素K1或维生素K2可以增加MGP的分泌。这种代谢途径是目前血管钙化领域最热门的研究课题。有一些研究，目前正在肾功能正常或受损的患者中进行，以测试维生素K激动药对血管钙化的影响［41］。

地诺单抗是一种抗核因子κB受体活化因子配体的人单克隆抗体，类似于骨保护素的作用。地诺单抗作为潜在的血管钙化抑制药，在体外研究中已被证实可明显抑制血管钙化的发生［42］。

PCI是处理钙化病变的重要手段。由于需要球囊扩张和置入支架，因此，出现并发症的风险增大，如夹层、血栓形成和再狭窄等。目前涌现出一些处理钙化病变的新技术，例如切割球囊或钙化旋磨术。然而，这些技术并未显现出可以降低支架再狭窄或主要不良心血管事件的能力［43］。IVUS与OCT在CAC的PCI中具有明显的优势，对钙化病变行IVUS或OCT检查将影响手术策略，并可以判断支架置入的即时效果。

7 讨论

CAC是冠状动脉事件的一项预测因子，并且是发生动脉粥样硬化并发症的危险因素。血管钙化的自然进程与动脉粥样硬化斑块的演变有关，复杂的钙化过程，包括主动和被动机制也正在逐渐被认识。伴随着影像学技术的发展，我们不仅可以认识到钙化病变，而且对钙化病变是否处于稳定状态有了更深刻的理解。但由于CAC的预后较差，PCI手段有限且预后一般，因此应更加全面地认识钙化病变，并研究新的治疗方法，以预防血管钙化的发生及其引起的心脏事件。