药物导致胰岛素自身免疫综合征的研究进展

王琛 王硕 宋伟 邓昂

胰岛素自身免疫综合征又称为自身免疫性低血糖症，关于此病名的报道可追溯至1970年，Hirata首次指出该病是一种少见的内分泌疾病，可在清晨或餐后3～5 h出现低血糖发作甚至昏迷，影响其身心健康[1]。虽然该病在临床上并不多见，但近年来关于其个案报道或专题报告较多，可能是因为该病病情严重、预后差，已经引起国内外临床医师的普遍关注和重视[2-4]。胰岛素自身免疫综合征多由药物导致，本文特对该方面的国内外近期相关研究进行综述，以期提供系统化的参考。

1 胰岛素自身免疫综合征的诊断及临床特点综述

关于胰岛素自身免疫综合征的诊断，截至目前，临床上仍一直沿用Hirata标准，该诊断标准指出，在无外源性胰岛素应用的前提下，出现自发低血糖、高水平的血清免疫活性胰岛素、高效价的人类胰岛素相关抗体，即认为罹患该病。有研究推测，该病的发生主要是由于自身免疫失常所致，使得机体对胰岛素产生了抗体，引发胰岛素抵抗[5]。但是目前人们对该病的认识尚浅，可能是由于发生人数少、缺乏系统化的研究和探讨所致。 至今全球陆续有将近500例胰岛素自身免疫综合征的报道，大多来源于日本。有学者认为，胰岛素自身免疫综合征是低血糖的主要病因之一，其致死率居高不下，一旦发病可严重威胁患者的生命安全[6]。我国该病少见，但近年来的病例报道有增多趋势，提示应深入研究其发生机制和治疗方案，以加强防控力度。有流行病学调查资料显示，胰岛素自身免疫综合征可发生于各个年龄段，多见于40岁以上人群，60～69岁人群中该病的发病率最高[7]。另有调查资料表明，20～29岁人群中胰岛素自身免疫综合征男女发病比例为1∶4，其余年龄段男女发病率相差无几[8]。我国既往关于一篇研究中对国内报道的56例胰岛素自身免疫综合征的临床特点进行调查，发现胰岛素自身免疫综合征在各个年龄段均可发病，其中<20岁、20～29岁、30～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁、70～79岁分别有4例、5例、15例、7例、9例、10例、5例，以30～39岁占比最高，约为28.57%；在合并症与诱因调查结果中显示，共有67.9%的患者合并有自身免疫性疾病，切中合并Graves病的患者有35例，合并类风湿性关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮的患者各有1例，提示合并有自身免疫性疾病的患者胰岛素自身免疫综合征的发生风险高，尤其是合并Graves病的患者发生该病的几率更高，但合并有自身免疫性疾病是否是胰岛素自身免疫综合征的独立危险因素尚未明确，仍缺乏大样本的调查资料和统计学分析；该研究还发现，此类患者大多在清晨或餐后3～5 h有低血糖发作表现，也有少数是在劳动时突然昏迷，多呈反复发作，低血糖发作时平均血糖水平仅为1.9 mmol/L，58.1%的患者空腹C肽水平超过正常上限的2倍，41.9%的患者空腹葡萄糖耐量试验显示糖耐量减低，32.3%的患者呈糖尿病，98.2%的患者胰岛素自身抗体阳性，余1.8%患者虽然胰岛素自身抗体阴性，但胰岛细胞抗体和谷氨酸脱羟酶抗体均为阳性[9]。56例患者中有29例接受糖皮质激素治疗后症状逐渐减轻最后消失。值得注意的是，在上述的报道中有14例未予以特殊处理，部分甚至继续应用甲巯咪唑低血糖也未再发作，如何解释这一现象仍是目前困扰该领域工作者的难题；但有2例患者低血糖发作后未得到及时救治死亡，死亡率为3.6%，提示该病病死率高，在发现异常后还是应当予以对症处理以及时挽救患者的生命，且需重点探讨其防治措施。陈敏等[10]指出，胰岛素自身免疫综合征患者多伴有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、Graves病、系统性硬皮病等，推测自身免疫失常可能是该病发生和发展的病理基础之一。 关于胰岛素自身免疫综合征的流行病学调查报道尚少。计成等[11]对中国人中36例胰岛素自身免疫综合征的性别与年龄分布调查结果显示，女性发病率为61.1%，远高于男性的38.9%，且30～39岁、≥60岁2个年龄段的占比较高，分别为38.9%、22.22%。钟小桂[12]对某三级甲等综合医院收治的11例胰岛素自身免疫综合征的流行病学调查结果与上述报道不符，其中男性占比54.5%，高于女性的45.5%，且40～60岁、≥60岁者占比较高，分别为27.3%、45.5%。另有资料显示，与国外报道相比，我国胰岛素自身免疫综合征的发病高峰在30～39岁，女性平均年龄为(39.18±14.9)岁，男性平均年龄为(53.2±16.6)岁，女性患病年龄明显低于男性(P<0.05)，呈年轻化趋势推测可能是由于遗传免疫缺陷基础所致，但尚未得到研究证实[13]。王梦雷等[14]调查指出，中国人甲亢药物所致自身免疫综合征患者中，女性占比高达60.78%，年龄多集中在21～50岁，且高滴度胰岛素自身抗体是引发该病的重要原因，也可能由于机体疾病导致的病理变化引发该病。上述相关流行病学调查结果和结论并不一致，可能由于此类病例不常见，样本量小，进而导致调查结果有偏倚。因此，后续需扩大样本量进一步调查统计和分析。

2 药物导致胰岛素自身免疫综合征的研究进展

国内外多数关于胰岛素自身免疫综合征的报道均指出由药物所致，常见药物有甲巯咪唑、硫辛酸等，以甲巯咪唑最为常见。

2.1 甲巯咪唑导致胰岛素自身免疫综合征 甲巯咪唑是临床常用的抗甲状腺功能亢进药物，也是引起胰岛素自身免疫综合征的重要因素。李影等[15]报道指出，1名64岁男性甲状腺功能亢进患者服用甲巯咪唑1个月后神志不清，平素无不适，全身体格检查均正常，专科检查显示甲状腺轻度弥漫性肿大，入院后静脉血随机血糖1.2 mmol/L，抗胰岛素自身抗体阳性，诊断为甲亢并胰岛素自身免疫综合征，停用甲巯咪唑并予以泼尼松治疗后低血糖症状缓解，无病情发展，改用丙硫氧嘧啶治疗甲亢。韩凤昭等[16]报道1名甲巯咪唑导致胰岛素自身免疫综合征病例，得出重要体会：该病发病率低，临床少见，漏诊的可能性大，对服用甲巯咪唑治疗的甲亢患者若出现低血糖发作需考虑罹患该病的可能，并及早诊治，以便能够及时挽救患者的生命。在许愉等[17-19]的报道中均指出甲巯咪唑可诱导胰岛素自身免疫综合征，且无明显规律，因此建议对甲亢患者选择使用丙硫氧嘧啶治疗，尽可能避免甲巯咪唑的应用，尤其是对于妊娠期女性，若导致胰岛素自身免疫综合征，不仅可影响母体的健康，还可危及胎儿的生命安全。邓玉凤等[20]指出甲巯咪唑导致胰岛素自身免疫综合征的原因可能为：该药物含有巯基，在甲亢患者治疗中可抑制甲状腺功能亢进，调节内分泌系统，在此过程中发生糖代谢紊乱，导致低血糖发作，再加上自身免疫缺陷，使得该病的发生风险增加，类似的结论在Chen等[21]的报道中也有提到，但目前仅为推测性分析，人们对该药物诱发该病的机制仍缺乏深入的认识。 既往关于甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症期间诱发胰岛素自身免疫综合征的报道较多，但该药物治疗Graves病、桥本甲状腺炎导致胰岛素自身免疫综合征也时有报道，并且更容易出现漏诊和误诊的情况。宋俊丽等[22]报道指出予以1例52岁女性患者口服甲巯咪唑片治疗1个月后出现饥饿感、头晕、进食糖水和馒头后症状迅速缓解等表现，但是症状缓解后并未重视，后夜间低血糖发作，紧急送入医院后又先后2次晕厥，检查发现甲亢并Graves病，随机血糖1.11 mmol/L，诊断为甲巯咪唑所致胰岛素自身免疫综合征，经醋酸泼尼松、阿卡波糖治疗后好转，停用甲巯咪唑并改用丙硫氧嘧啶治疗期间未见低血糖发作，提示此类患者也有胰岛素自身免疫综合征的发生风险，在使用甲巯咪唑治疗期间也需高度重视。王带媚等[23]报道1名55岁女性桥本甲状腺炎患者因使用甲巯咪唑导致胰岛素自身免疫综合征的个案，患者随机血糖为1.66 mmol/L，且入院时主诉发作性乏力、心悸、手抖10 d，入院后观察发现伴四肢冰凉、饥饿感、冒冷汗，进食后可缓解，但随后又再发低血糖，并伴有昏沉感、视物模糊等，询问发现患者已服用甲巯咪唑20 d，5 mg/次，2次/d，否认糖尿病病史，否认降糖、减肥治疗等，否认使用其它药物或接触其他有害物质，予以停用甲巯咪唑、滴注葡萄糖注射液处理，出院后2个月复查发现低血糖未再发作。另有李玲等[24]指出，甲巯咪唑含有双硫键，可还原胰岛素，诱发内源性胰岛素结构变化，并且还可触发免疫反应，使得体内胰岛素增多，导致低血糖发作。王梦雷等[25]推测含有还原胰岛素作用双硫键的药物均可能会引发该病，提示应当尽量避免应用此类药物，可采用更为安全的丙硫氧嘧啶、碘131等治疗方法。

2.2 硫辛酸 硫辛酸也是临床上常用的一种含巯基药物，具有抗氧化作用，在机体内可经过肠道吸收，兼具脂溶性和水溶性，可消除导致加速老化与致病的自由基。目前临床上常用硫辛酸辅助治疗糖尿病及其相关并发症，如糖尿病周围神经病变、糖尿病足、糖尿病肾病等，可改善神经传导速度和血流供应，减轻长期高水平的血糖对机体靶器官造成的伤害。但是关于硫辛酸导致胰岛素自身免疫综合征的研究国内外也时有报道，提醒临床医师应当加强对该药物安全性的重视力度。吴丽莉等[26]报道1名48岁男性2型糖尿病患者由于输注硫辛酸治疗14 d(0.6 g/d)导致胰岛素自身免疫综合征病例，实验室检查发现患者有11年高血压病史，2年类风湿性关节炎病史，对青霉素、头孢类抗生素、碘剂等有过敏史，但由于院内无条件检测胰岛素自身抗体，且不能排除外源性胰岛素的影响，因此仅为高度怀疑病例，在停用硫辛酸后再无低血糖发作，推测可能是由于硫辛酸引发胰岛素自身免疫综合征。国内胡靓[27]报道，2例2型糖尿病患者在应用硫辛酸后发生胰岛素自身免疫综合征表现，均否认短时强效胰岛素应用、均否认超剂量使用降糖药物，且2名病例均为老年、女性，1名76岁老年女性患者于使用硫辛酸后出现大汗淋漓、饥饿感、头晕、心悸心慌表现，另1名61岁老年女性于4周前曾静脉输注硫辛酸治疗，并于停药2周后出现视物模糊、下肢水肿、头昏眼花等表现，提示硫辛酸的确可诱导胰岛素自身免疫综合征，在使用该药物治疗2型糖尿病患者时应重点关注是否出现低血糖发作，一旦有异常应及时采取替代药物治疗。在白鸿超等[28,29]的报道中均指出硫辛酸使用可导致低血糖反复发作，且均检测胰岛素自身抗体呈阳性，证实硫辛酸使用的确是胰岛素自身免疫综合征的常见诱因之一，因此需对该药的使用加以管控，保障其安全性。Aslfalah等[30]分析硫辛酸诱发该病的机制可能为：该药物可增强胰岛素受体激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶等的活性，介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位，增强葡萄糖的代谢，减少能量存储，加之基因遗传因素，可诱发胰岛素自身免疫综合征，但是目前人们关于其中的作用机制认识尚浅，仍需大力探讨。

2.3 其他药物 除甲巯咪唑、硫辛酸可导致胰岛素自身免疫综合征外，硫普罗宁、青霉胺、盐酸吡硫醇、乙酰半胱氨酸、卡托普利、胰岛素制剂/胰岛素类似物也均可导致该病，均需引起重视，以免出现医患纠纷，甚至危及患者的生命安全。 王彩玲等[31]报道4例由于应用硫普罗宁导致胰岛素自身免疫综合征病例，1例18岁女性，患线粒体糖尿病3年有余，每日注射胰岛素30 U，在使用硫普罗宁、甘草酸二铵保肝治疗后出现该病症状，停用硫普罗宁、予以醋酸泼尼松后低血糖发作症状性消失；1例67岁男性，代谢综合征并药物性肝损害，予以硫普罗宁、甘草酸二铵等保肝治疗后出现夜间反复低血糖发作表现，予以甲泼尼龙琥珀酸钠、阿卡波糖治疗后胰岛素和血糖均基本达标；1例62岁男性肺癌手术后化疗致肝损害，予以硫普罗宁、甘草酸苷治疗后凌晨4∶00低血糖发作，口服葡萄糖后缓解，且停用硫普罗宁后再无复发；1例56岁男性肺癌化疗后肝功能损害，硫普罗宁治疗后出现低血糖发作症状，予以对症支持治疗后胰岛素、C肽、血糖均正常。4个病例胰岛素自身抗体均呈阳性，虽然用药种类较多，但均有硫普罗宁，且停用硫普罗宁后胰岛素自身免疫综合征均得到控制，因此考虑均为硫普罗宁所致，在既往杨华等[32]的报道中也显示硫普罗宁是胰岛素自身免疫综合征的常见诱因。袁涛等[33]指出，在实施硫普罗宁保肝治疗时，患者有罹患胰岛素自身免疫综合征的风险，需加强防控。 青霉胺、盐酸吡硫醇、乙酰半胱氨酸、卡托普利导致胰岛素自身免疫综合征的情况也有相关报道。国外Benson等[34]报道利用青霉胺治疗风湿性关节炎期间患者出现胰岛素自身抗体和症状性低血糖，停用该药物后抗体消失，未分析其原因。国内任文肖等[35]报道指出利用青霉胺治疗局限性硬皮病期间并发胰岛素自身免疫综合征，分析可能是因为青霉胺含巯基诱导自身免疫性疾病所致，但尚无其他报道青霉胺引发该病的病例，也缺乏深入的药理研究。国内孙晓方等[36]报道1例盐酸吡硫醇致胰岛素自身免疫综合征病例，女性，64岁，初诊为记忆力下降，予以盐酸吡硫醇10 mg每3次服用，连续2周后出现发作性心慌、乏力，伴有神志恍惚，进食后缓解，停用盐酸吡硫醇并予以阿卡波糖治疗后症状得到有效控制，提示该药物也可导致胰岛素自身免疫综合征，但国内外尚未见其他类似报道。胡嘉庆子等[37]报道1例48岁女性反复发作关节痛病例在上呼吸道感染后服用乙酰半胱氨酸泡腾片后无明显诱因突感心悸、大汗淋漓、手抖、视物模糊、意识丧失等，入院随机血糖2.3 mmol/L，未检查胰岛素自身抗体，推测为乙酰半胱氨酸所致胰岛素自身免疫综合征。卡托普利也可引发胰岛素自身免疫综合征，国内外均有报道证实服用该药物时应注意预防该病[38,39]，甚至有国外资料报道因此致死的病例[40]，因此该药物也是胰岛素自身免疫综合征的诱因。 胰岛素制剂/胰岛素类似物也可引起胰岛素自身免疫综合征，虽然诊断标准中有关于排除外源性胰岛素影响的相关描述，但近年来均有报道证实胰岛素类药物也可引发该病，推测是由于诊断标准扩大化所致，但目前并未形成统一意见。朱凌云等[41]报道6例予以外源性胰岛素治疗的2型糖尿病患者并发胰岛素自身免疫综合征，3例血液标本采用微量平板放射免疫法测定胰岛素自身抗体阳性，3例血液标本采用免疫印迹法测定胰岛素自身免疫抗体阳性。在卫永丽等[42]的专题报告中也指出，胰岛素制剂(预混30R)导致过敏反应，同时并发胰岛素自身免疫综合征，该病例注射上述药物后出现局部皮肤红肿，持续6月余，后出现皮疹、红肿、瘙痒等着症状，并伴有低血糖发作，再使用胰岛素注射后再次出现注射部位硬结、低血糖发作，经胰岛素自身抗体检测结果显示阳性，提示胰岛素制剂可引发胰岛素自身免疫综合征。 关于中医药所致的胰岛素自身免疫综合征的报道鲜少。田坚等[43]于2003年报道1例服用骨刺消增丸所致胰岛素自身免疫综合征的患者，该患者男性、70岁，因腰痛服用骨刺消增丸1周后出现头晕、一过性意识不清等症状，自感多汗、心悸、头晕，随后意识不清，予以紧急救治后神志转清，后又反复出现上述症状，随机血糖分别为1.1、2.0、1.4、0.9 mmol/L，排除胰岛素瘤外，并结合病史、症状表现等确诊为胰岛素自身免疫综合征，停用骨刺消增丸后再未出现上述症状，随机血糖维持在8～10 mmol/L，推测很可能是骨刺消增丸引发的胰岛素自身免疫综合征，但该药物的致病原因尚不明确。该报道提示药物所致胰岛素自身免疫综合征少见，且中医药所致该病的报道笔者所见鲜少，在发现上述症状、情况后应迅速排除胰岛素瘤等疾病，及早确诊和干预，以免延误治疗时机。

3 药物导致胰岛素自身免疫综合征的治疗方法

多种药物均可导致胰岛素自身免疫综合征，尤其是合并有自身免疫性疾病的患者，但如何治疗该病目前仍缺乏系统化的报道。目前针对药物导致的胰岛素自身免疫综合征，常用的处理方法是停用原药物改用等效替代药物，如停用甲巯咪唑改为丙硫氧嘧啶治疗Graves病，停用硫辛酸改为阿卡波糖等，且关于该方法的效果与作用也得到上述国内外报道的一致肯定。方立曙等[44]报道采用中西医结合治疗1例胰岛素自身免疫综合征可获得确切效果，患者原发病为甲状腺功能亢进，曾用丙基硫氧嘧啶后出现皮疹，调整为他巴唑片口服，但之后反复意识不清持续4 d，在当地医院测得随机血糖为1.9 mmol/L，予以葡萄糖静脉注射后意识恢复，次日再次意识不清，否认糖尿病病史和降糖药物应用史，结合患者症状和检查结果，考虑系他巴唑所致的胰岛素自身免疫综合征，停用他巴唑并予以泼尼松片，中医辨证为气阴两虚、瘀毒互结证，采用生脉散加减化裁可达益气养阴、清热解毒、祛痰醒神的功效。中西医结合治疗2周后低血糖发生次数明显减少，且随机血糖水平较治疗前明显升高，1个月后未出现低血糖症状，且甲状腺功能也基本恢复正常。上述研究提示中西医结合方案治疗药物所致胰岛素自身免疫综合征有良好的应用前景，需扩大样本量进行深入研究。 目前虽然胰岛素自身免疫综合征并不多见，大多由含巯基的药物导致，且多出现低血糖发作症状，但人们关于该病的认识尚浅，药物引发该病的具体机制尚未明确。此外，临床治疗措施也大多是停止使用原药物，并予以甲泼尼龙、甲强龙、阿卡波糖等治疗，症状控制后调换药物治疗原发疾病，但仍缺乏特异性的治疗方案。此外，由于该病少见，国内外均缺乏相关研究性报道，不同方案治疗该病的优劣对比分析也鲜少，如何选择合理的治疗方案仍需要大样本数据研究作为参考；如何利用中西医结合方案对胰岛素自身免疫综合征患者实施个体化的治疗也需深入探讨。