董振华教授运用卫气营血辨治成人斯蒂尔病继发噬血细胞综合征二例

王景 宣磊

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一组以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少，以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要临床特征的综合征，并非一种独立的疾病[1]。本病发展迅速、病情凶险、诊断困难，如果不及时治疗，病死率极高。北京协和医院中医科专家董振华教授运用温病学的卫气营血辨证，在西医治疗基础上分别以清营汤合麻杏石甘汤、清营汤合甘露消毒丹加减治疗成人斯蒂尔病继发HPS 2例，取得满意疗效，现归纳总结如下。

1 病例介绍

1.1 病例一(风温肺热、气营两燔证)

患者，男，44岁。2018年2月12日初诊。主诉：发热、皮疹30年，再发2月余。患者1986年无诱因发热，体温最高40℃，伴咽痛、关节疼痛、皮疹，浅表淋巴结肿大，血白细胞(white blood cell，WBC) 18.0×109/L，考虑成人斯蒂尔病，经治完全缓解，其后多年未反复。2017年11月间断高热，体温最高41℃，伴寒战、肌痛，四肢、腹部红色片状皮疹，咳嗽、咳痰。查血WBC 25.0×109/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB)116 g/L，血小板(blood platelet，PLT)275×109/L，C反应蛋白(C reactive protein，CRP )293 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)106 mm/h。血清铁蛋白(serum ferritin，SF)9463 ng/mL(正常值24～336 ng/mL)。胸部CT：双肺多发片状密度增高影及索条影，双侧胸腔积液、心包积液。外院予抗感染、大剂量激素、人丙种球蛋白×5天及对症退热治疗。患者仍发热，2～3日一个热峰，体温最高39℃。2018年1月5日查血WBC 3×109/L，HGB 97 g/L，PLT 103×109/L。谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)262U/L，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)818 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)569 U/L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)237 U/L。SF>40000 ng/mL。于1月11日收住本院风湿免疫科病房。既往有糖尿病史。入院查：ALT 24 U/L，AST 50 U/L，GGT 803 U/L，ALP 424 U/L；甘油三酯3.59 mmol/L，CRP 79.6 mg/L；ESR 97 mm/h；SF 12034 ng/mL。凝血酶原时间(prothrombin time，PT)10.2秒(正常值10.4～12.6秒)，纤维蛋白原6.21 g/L(正常值1.80～3.5 g/L)。骨髓涂片：增生活跃，粒细胞各阶段比例正常，吞噬细胞及吞噬细胞现象可见。骨髓活检：可见较多中性粒细胞，巨核细胞可见。NK细胞活性14.32%(正常值≥15.11%)。胸部CT：双肺内多发淡片影。诊断：成人斯蒂尔病、噬血细胞综合征；肺部感染；肝功能异常。经对症退热、大剂量激素、环磷酰胺、他克莫司等药物治疗，根据痰病原学药敏结果先后使用多种抗生素抗感染、保肝等治疗后，仍反复高热39～39.4℃，化验巨细胞病毒DNA明显升高，考虑巨细胞病毒感染合并细菌感染。在原治疗基础上，加用人丙种球蛋白、膦甲酸钠、可乐必妥治疗，仍发热。2月12日邀请中医科董振华教授会诊。会诊症见：每日上午始发热，体温38.6～39.2℃，不恶寒，无汗，对症用药后汗出热退。口干纳差、乏力神疲、咳嗽喘憋，少量白色或黄粘痰、尿黄。舌红无苔，脉弦滑。辨证：风温肺热、气营两燔；治法：疏风清热，清气凉营，处方：清营汤合麻杏石甘汤加减，水牛角粉包煎10 g、生地黄15 g、麦冬10 g、玄参15 g、金银花30 g、连翘10 g、竹叶10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、炙麻黄10 g、杏仁10 g、生石膏先煎100 g、知母10 g、柴胡10 g、黄芩10 g、芦根30 g、白茅根30 g、生甘草10 g，10剂，日1剂，水煎服。患者服药1剂体温即正常，此后一直未发热。咳嗽喘憋减轻，食欲增加。复查CRP、ESR、SF等炎症指标明显下降。

2018年2月22日二诊：颈部以上汗出，大便不畅。舌红苔薄白，脉细滑。守方去芦根、白茅根，加茵陈30 g、女贞子15 g，继服10剂。

2018年3月6日三诊：下肢乏力，不耐久行，大便不畅，尿黄，舌红苔少，脉细滑。炎症指标大致正常，肝功能明显下降，血糖控制不稳。拟次日出院。辨证为余热未清、阴虚火旺，治以清气凉营、滋阴降火，方用清营汤合知柏地黄丸加减，处方：水牛角粉包煎6 g、生地黄15 g、玄参30 g、金银花30 g、连翘10 g、丹皮10 g、生石膏先煎60 g、知母10 g、熟地黄15 g、山萸肉10 g、山药10 g、茯苓30 g、泽泻15 g、黄柏10 g、白芍10 g、苍术15 g、葛根15 g、丹参30 g、生甘草6 g，继服7剂。

2018年4月12日四诊：乏力，气短，活动后加重，舌淡胖，苔薄白，脉细弦。证治同前。前方加麦冬15 g、牛膝15 g、生黄芪30 g、黄连10 g，继服30剂。

2018年5月17日五诊：仍乏力，气短，活动后加重，舌淡暗，苔薄白，脉细滑。调整辨证为余热未清、气阴两虚，方用升陷汤合犀角地黄汤、白虎汤加减治疗2月，诸症缓解，停用免疫抑制剂，仅服泼尼松龙5 mg/天。复查血常规、CRP、ESR、肾功能均正常。肝功能GGT 332U/L，余正常。后随诊1年，病情稳定。

1.2 病例二(湿热蕴毒、热入营血证)

患者，男，41岁。2018年5月15日初诊。主诉：发热2月余。2月前受凉后发热，体温39℃，自服感冒药无好转。数日后寒战，周身酸痛，乏力纳差，查血WBC 15.2×109/L、NENT% 93%，用拜复乐、泰能治疗半月无效。改予他唑巴坦钠/哌拉西林钠联合左氧氟沙星、复方新诺明治疗，体温一度正常。但两天后再次发热，伴咽痛、咳嗽，体温最高40℃，血WBC 18.0×109/L、NENT%大于80%，住外院继予抗炎后血小板明显下降，考虑存在病毒感染，加服达菲，静点甲泼尼龙40 mg/d，4天后血白细胞下降，甲泼尼龙逐渐减停，两天后又复发热。PET-CT示：双侧胸腔积液和心包积液。复查肝肾功能明显异常。5月7日至本院急诊就诊，查血WBC 0.6×109/L，HGB 69g/L，PLT 36×109/L，CRP 20.0 mg/L，SF 18648 ng/mL。肝功：ALT 161 U/L，总胆红素 88.6 μmol/L，直接胆红素73.9 μmol/L，乳酸脱氢酶541 U/L；肾功：肌酐100 μmol/L，尿素氮4.05 μmol/L。血K+3.0 mmol/L，Na+131 mmol/L，Cl-100 mmol/L，凝血酶原时间13.5秒；凝血酶原活动度80.0%；纤维蛋白原1.31 g/L；D-二聚体3.84 mg∕L。骨髓涂片：可见个别吞噬细胞及吞噬血细胞现象。骨髓活检病理：造血组织中粒/红系比例减低，可见巨核细胞。NK细胞活性13.64%；sCD25 11862 pg/mL。予静点泰能抗感染和易善复保肝治疗。自停甲泼尼龙后发热，高峰达40℃，遂至中医科董振华教授门诊就诊。门诊症见：发热，午后体温升高，夜间尤甚。发热时全身皮疹，伴恶寒，咽痛目胀，口苦粘腻不爽，周身酸痛，乏力神疲，饮食无味，大便偏干，尿黄如茶。舌红绛，苔黄腻干燥，脉沉滑数。辨证为湿热蕴毒、热入营血，治以清利湿热、解毒凉血，方用清营汤合甘露消毒丹加减，拟方：水牛角粉包煎10 g、生地黄15 g、金银花30 g、连翘10 g、赤芍10 g、藿香10 g、白豆蔻10 g、茵陈30 g、菖蒲10 g、滑石30 g、川木通10 g、黄芩10 g、浙贝母10 g、射干10 g、生石膏先煎30 g、白花蛇舌草30 g、肿节风30 g，7剂，日1剂，水煎服。服药2剂，体温正常，咽痛目胀消失，乏力神疲明显好转，停用抗生素。

2018年5月22日二诊：未再发热，口干口苦，胃脘不适，纳差便溏。舌淡暗，苔薄白，脉沉细。复查血WBC 5.54×109/L，HGB 72g/L，PLT 349×109/L。辨证为气阴两伤、胃气上逆，治以益气养阴、和胃降逆，方用竹叶石膏汤加减治疗1月余，期间激素逐渐减量，症状逐渐改善。

2018年7月3日三诊：未再发热，偶感乏力。食欲好，下肢沉重，口干，面部痤疮，夜尿4～5次，大便不成形。复查血常规、ESR、CRP、免疫球蛋白均正常；SF 317 ng/mL。调整辨证为余热未清、阴虚火旺，方用玉女煎合知柏地黄丸加减。后随诊半年，病情稳定。

2 分析和讨论

2.1 对HPS的认识

HLH是一种严重的临床综合征，多器官受累常见，且常常导致进展性多器官衰竭。HLH分为原发性和继发性两类，原发性多见于儿童，继发性约占90%，可由多种因素诱发，如感染、肿瘤、风湿免疫病等。与风湿免疫相关者也称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)。多见于全身型幼年性特发性类风湿关节炎，其次为系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、多发性肌炎等[2]。HLH具有典型但缺乏特异性的临床表现，最常见发热、脾大和因进行性的血细胞减少引起的一系列相应临床症状、体征。肝功能损伤、凝血功能障碍、多变的神经系统症状和皮肤受累也是其主要临床表现。常见实验室检查异常包括血细胞减少、肝功能异常、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白水平升高、NK细胞活性降低或缺乏、sCD25水平升高，骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象等[3]。此外，继发性HLH还伴有与原发病相关的临床表现和实验室异常。

HLH的诊断依赖于综合多种临床表现、实验室及组织病理学检查。目前公认的诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订[1]，符合以下两条标准中任何一条时可诊断HLH。一是，分子诊断符合HLH；二是，符合以下8条中的5条：(1)发热：体温>38.5℃，持续>7天；(2)脾大；(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；(5)在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；(6)血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；(7)NK细胞活性降低或缺如；(8)sCD25升高。西医治疗一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的。常用大剂量的糖皮质激素，以及联合化疗，同时加强支持抗感染治疗潜在的电解质紊乱(对症治疗)等。

现代中医根据成人斯蒂尔病和HLH的发病特点和临床表现，多参照温病的卫气营血辨证论治。如何宜霖等[4]认为成人斯蒂尔病临床表现复杂多样，且易反复发作，整个病程多徘徊于气、营之间，鲜有动血耗血之血分证征象。陆燕等[5]认为成人斯蒂尔病起病即见高热、皮疹、关节红肿热痛，病情迁延反复，符合伏气温病的特点。朱欣佚等[6]认为，从发病特点看，HLH属中医学伏邪温病范畴。由于患者正气亏虚，病邪乘虚而入，伏藏于体内。

2.2 辨治思路

本文两例患者均存在持续高热、全血细胞减少、骨髓检查找到噬血细胞、NK细胞活性降低、血清铁蛋白明显增高。此外病例一伴有甘油三酯明显增高；病例二伴有纤维蛋白原降低、sCD25明显增高，成人斯蒂尔病继发HLH诊断明确。二者均应用了大量糖皮质激素、多种免疫抑制剂、多种抗生素、抗病毒等治疗，但病情均控制不理想而求治于中医。

病例一起病急骤，先感咽痛，继之高热，伴寒战、身痛，皮疹，逐渐咳嗽、咳痰。此为温邪由卫分入里，稽留于气分和营分，导致气营两燔，故持续高热近3月不解。发热不恶寒，汗出热退，为气分热盛；咳嗽、咳痰为痰热蕴肺；热邪耗气伤阴则口干纳差、乏力神疲；热伤营阴则午后热甚、皮疹、口干尿黄、舌红无苔；脉弦滑乃痰热内蕴之脉。故治以清营汤清营解毒，透热转气；麻杏石甘汤辛凉宣泄，清肺平喘；芦根配白茅根可两清气血之热。全方辛凉透热，甘寒养阴，咸寒凉血解毒，气营同治，故而药后热退身凉，体温正常。同时炎症指标、肝功能异常明显下降。考虑糖尿病史，血糖波动大，同时服用大量激素，且有下肢乏力、不耐久行等气阴两虚之证。故在原方基础上合用知柏地黄丸滋阴降火，以拮抗激素副作用，发挥其增效减毒之功。

病例二除了高热，身热夜甚，伴恶寒，皮疹，咽痛目胀，大便偏干，舌红绛等气营两燔证候外，尚有口苦粘腻不爽，周身酸痛，乏力神疲，饮食无味，尿黄如茶，苔黄腻干燥，脉沉滑数等湿热蕴毒的证候。因此在清营汤清营透热的基础上合用甘露消毒丹加白花蛇舌草、肿节风以利湿化浊，清热解毒。药证合拍，故服用2剂即热退身凉。二诊时湿热浊毒已解，但余邪未清，气阴两伤，胃气上逆，出现口干口苦，胃脘不适，纳差便溏等证。易方用竹叶石膏汤益气养阴、和胃降逆为主，加金银花、连翘、肿节风清解余毒。

2.3 治疗体会

(1)病例一是在西医规范治疗三个月体温不降的情况下加用中药治疗后恢复正常的；病例二也是经西医大剂量激素、抗生素、抗病毒治疗两月无效而服用中药即热退身凉。虽然两例均是中西药同用，但从治疗过程中可以证实中医治疗本病疗效确切。(2)无论是成人斯蒂尔病或是HLH均以持续发热为主证，符合中医温热病的特点，可以运用卫气营血辨证，不仅要辨识新感温病或是伏气温病，还要辨别是以温热为主、温热夹湿、湿热为主以及正邪关系。(3)中西医各有所长，也各有所短，治疗时要中西医互补，各取其长，增效减毒，发挥各自优势。