胃肠道间质瘤治疗的研究进展

崔 仪 韩振国

1.山西医科大学研究生学院，山西太原 030001；2.山西医学科学院山西大医院普外科，山西太原 030010

胃肠道间质瘤（GISTs）是起源于Cajal 间质细胞或其前体细胞的一种胃肠道间质性肿瘤，具有一定恶性分化潜能，占消化道间叶源性肿瘤的80%，好发于胃肠道的任何部位，常见的部位为胃、小肠、结肠、直肠、食管、肠系膜及网膜[1-3]。典型的GIST 位于消化道的黏膜肌层或固有肌层，目前认为该疾病与Kit 或PDGFRA 基因的突变导致酪氨酸激酶受体的激活关系密切[4]。由于GISTs 临床症状不典型、早期发现较困难，且有一定的恶性潜能、存在一定的转移率[5]，因此严重影响人们的健康。针对GISTs，目前普遍认为及时诊断及有效治疗对患者的预后至关重要。近年来，随着以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、内镜、外科手术等技术的不断发展，GIST 患者的生存率显著提高。目前GISTs 的治疗呈现出微创化、阶段化、多学科化的特点。以上治疗手段各存在优缺点，并发症及各地治疗理念不尽相同，导致在治疗上有较大差异。现对GISTs 的治疗方式进行阐述，以期为今后的临床抉择提供理论依据。

1 内镜治疗

1.1 内镜黏膜下剥离术（ESD）

ESD 是内镜下使用各种电刀对病变进行黏膜下剥离的内镜微创技术，目前该手术主要适用于直径＜5 cm[6]、影像学检查显示肿瘤呈腔内型、包膜完整且无转移灶的GISTs 患者。经过多年的临床应用，该手术不仅具有操作简单、创伤小、并发症少等优点，而且可以根据患者情况进行反复操作，一定程度上还避免了开腹手术的概率。但同时也增加了肠瘘、腹腔出血等并发症发生的风险。且ESD 手术并不适用于所有的GISTs 患者，受操作者的技术水平、病灶所在位置、病灶数量、病灶大小等因素影响。

1.2 内镜固有肌层剥离术（EMD）

EMD 是在内镜黏膜下剥离术的基础上，通过自然腔道置入内镜，准确定位病灶位置，评估病灶与胃肠壁及周围血管的解剖关系，将切除范围延伸到固有肌层的技术。该手术不经过腹腔，对腹腔脏器的影响相对较小，在一定程度上避免了腹膜后感染的扩散、术后切口感染、切口疝等并发症的发生。目前该手术主要适用于起源于黏膜肌层的肿瘤。但并不是所有的GISTs 患者都适用于EMD 治疗，该手术受病灶组织部位、数量、操作者技术水平、操作设备等众多因素影响，临床上部分患者需要反操作，术中、术后存在一定的出血、胃瘘、腹腔感染等风险。

1.3 内镜全层切除术（EFTR）

该术式通过在胃壁进行人工穿孔，使用圈套器等设备将肿瘤切除，再使用钛夹、尼龙绳等对穿孔荷包缝合。主要适用于消化道肌层来源，向浆膜下突出的GISTs。该术式具有创伤小、对内脏干扰小、治疗效果明显、并发症少及病死率较低等优点。廖湘祁等[7]通过对33 例胃固有肌层肿瘤患者行EFTR 治疗，结果显示，所有患者均在内镜下完成创面的修补，且未发生并发症，证明了该手术的安全性和有效性。但该手术同样受肿瘤大小、部位的影响，术中可能会造成胃壁穿孔、腹腔种植转移、腹膜炎等。与传统开腹手术相比，该手术视野相对较小，操作空间有限，一定程度上增加了操作的风险，因此需要术者精细操作，确保瘤体包膜的完整。

2 腹腔镜手术治疗

2.1 腹腔镜的适应证

近年来随着微创理念及技术的不断发展，GISTs的治疗趋向于微创化。腹腔镜下GISTs 手术具有创伤小、术后脏器功能恢复快等优点，目前腹腔镜手术在局限的GISTs 治疗方面已经逐步取代传统外科手术。中国2013 版GISTs 诊断治疗共识及美国国立综合癌症网络指南均认为对于＜5 cm 的GISTs 可实施腹腔镜手术治疗[8-9]。肿瘤位于胃体前壁、胃大弯侧等便于切除部位，亦可考虑采取腹腔镜手术[10]。

2.2 腹腔镜手术优点

与传统手术比较，腹腔镜手术腹壁切口较小，术后发生切口感染、切口疝的风险较低；与内镜手术比较视野相对较广，操作空间较大，可减少对腹腔脏器的干扰和相关并发症的发生。治疗过程中可直视下准确将引流管置于肿瘤切除部位，有利于术后通过观察引流量了解吻合口愈合情况，并为肠瘘、腹腔出血等并发症的治疗提供途径。董锡钧等[11]研究表明，GISTs 患者行腹腔镜手术不仅可有效缩短手术时间、住院时间，而且能减少术中出血量，提高有效性及安全性。

2.3 腹腔镜手术的局限性

对于肿瘤体积较大、存在腹腔粘连的GISTs 患者，腹腔镜手术不仅增加了手术的难度，而且存在腹腔种植传播、肿瘤破裂、肠瘘等可能性，且与内镜手术比较，存在定位不准、腹壁切口感染、腹壁疝的风险。

3 内镜联合腹腔镜治疗

近年来，各种微创技术迅猛发展，已成为治疗GISTs的重要手段。由于腹腔镜及内镜技术在治疗GISTs 方面均具有各自的优势。但腹腔镜手术对于体积较小的腔内型肿瘤定位存在一定的困难；对于瘤体较大且起源深的肿瘤，单纯内镜下剥离易出现穿孔和出血等并发症，一定程度上制约了GISTs 治疗方式的发展。两种及两种以上治疗方式的联合应用已成为疾病治疗的一种趋势。内镜技术不仅可以对肿瘤的位置进行术中定位，同时还可以根据具体情况对部分肿瘤进行剥离，从而避免过大的手术范围。有研究表明，两者联合应用，在保证疗效的前提下可有效减少创伤、缩短术后恢复时间[12-13]。与开腹手术比较，存在创伤小、恢复快等优点，且在减少腹壁切口感染、腹壁疝等并发症发生方面有一定的优势，与“微创化”“损伤控制”等治疗理念不谋而合。目前普遍认为内镜、腹腔镜联合手术适用于部分凸向脏器腔外生长、较大的GISTs 患者。Tsujimoto 等[14]通过对16 例GISTs 患者行腹腔镜联合内镜治疗，结果显示该手术具有较高的病灶切除率及较低的并发症发生率，证明该手术是一种安全、有效的治疗方式。但该技术与传统手术比较存在视野相对较小，对于腹腔脏器存在粘连的患者，一定程度上增加了手术难度。

4 传统外科手术治疗

由于GISTs 不侵犯周围组织，不易出现淋巴结转移，传统外科手术一直以来是原发性局限性GISTs 的最常用和最主要的治疗方法[15]。且认为根治性切除是最佳治疗手段[16]。该手术的目标是将肿瘤完整地切除，即R0 切除，保留脏器功能的基础上避免术中肿瘤的破裂[5]。但是有研究表明，即使术前使用以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂后，手术也会对脏器功能造成影响，因此主张对患者进行R1 切除[17]。且GISTs 很少发生转移，故不常规进行淋巴结清扫。一般认为肿瘤合并消化道梗阻、出血、穿孔或内瘘等巨大GISTs 适合进行传统外科手术。该手术较微创手术适应证更广泛，但手术创伤较大，住院时间长，腹壁切口感染、腹壁疝等各种并发症发生率较高。

5 分子靶向治疗及药物选择

5.1 伊马替尼的作用机制

GISTs 的发病机制大多为c-kit 基因突变或PDGFRA 基因突变，同时持续激活细胞信号传导通路，导致细胞增殖及凋亡减少不受控制，造成疾病的发生、发展[18]。尽管手术仍然是局限型或潜在可切除GISTs 的首选治疗方式，但仍有近50%的肿瘤患者完整切除后出现复发或转移[19]。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化，从而达到阻止肿瘤细胞增殖、恢复细胞正常凋亡的目的[15]。Balachandran 等[20]在GISTs中的研究结果表明，甲磺酸伊马替尼可减少肿瘤细胞表达的吲哚胺双加氧酶（Ido），活化机体CD8+T 细胞且诱导Treg 细胞凋亡，进而增强了伊马替尼的治疗效果；同时，伊马替尼可通过抑制Ido 的表达，减少肿瘤细胞免疫抑制功能，消除肿瘤微环境中的Treg 细胞，不减少机体自身的Treg 细胞，避免可能造成的自身免疫性疾病，证实了伊马替尼的安全性和有效性。

5.2 伊马替尼的临床应用

研究表明，术前伊马替尼治疗可缩小肿瘤体积，缩小手术范围，减少术中出血，将不可切除的GISTs转换成可切除，减少多器官切除的可能性[21]。术后服用伊马替尼可显著延长患者的无复发生存率（RFS）[22]。Valsangkar 等[23]、Yoshikawa 等[24]研 究 结果 显 示，约80%的GISTs 患者使用伊马替尼后获得较好的临床效果。Watson 等[25]研究表明，对中、高危复发风险的GISTs 患者术后使用伊马替尼效果明显，不仅可显著降低复发率、转移率，而且可延长患者的无进展生存期和总生存期。PERSIST-5 最终研究结果显示，延长高复发风险GIST 患者的服药时间至5 年可防止术后复发[26]。2014 年欧洲肿瘤内科协会（ESMO）提出的GISTs 指南将伊马替尼作为进展期、转移、复发和中-高危风险GISTs 患者的一线标准治疗药物[27]。该药物被广泛应用于临床治疗且被认为是目前最有效的靶向药物。

5.3 疾病进展后药物的选择

虽然伊马替尼可使大多数GISTs 患者获得良好的效果，但约15%的患者一线治疗之后出现原发性耐药，即在6 个月内表现出对伊马替尼不敏感，肿瘤发生进展。40%～50%的患者初始接受伊马替尼治疗可获得满意的疗效，但治疗2 年左右会出现肿瘤进展，即继发性耐药[28]，这可能与KIT 基因继发性突变相关[24]。临床上针对伊马替尼耐药或病情进展速度较快的患者，可以采用增加伊马替尼的剂量或调换舒尼替尼来治疗。有研究表明，通过增加伊马替尼的剂量可使仅29%的患者有效，而换用舒尼替尼的有效率为30%[29]。其中舒尼替尼作为新型的靶向药物主要针对KIT、PDGFR、VEGFR 及FLT-1/KDR 的多靶点酪氨酸激酶进行抑制。该药已经被批准作为二线药物治疗伊马替尼治疗失败或不耐受的晚期GISTs。有研究表明，使用舒尼替尼可使约14%的GISTs 患者部分缓解，约63%的患者病情稳定[30]。Schvartsman 等[31]研究发现，对于以上两种药物治疗效果不佳的患者，93.3%可从瑞戈菲尼治疗中获益，尤其是外显子17 突变的患者获益明显。其中，瑞戈非尼是针对多个激酶活性的抑制剂，可抑制KIT、PDGFRA 和VEGFR 等基因的活性[22]。

另外，研究发现PDGFRA 基因外显子18 突变的部分患者，对伊马替尼、舒尼替尼等TKI 原发耐药[32]，BLU-285 新药的出现，能显著抑制PDGFRA 基因突变的活性及KIT 信号通路的传导[33]，从而抑制肿瘤生长，同时导致细胞凋亡[34]。

综上所述，对于GISTs 准确诊断、严格掌握适应证、靶向药物的应用、采取及时有效的治疗至关重要。虽然以上治疗方式均有各自的适应证和缺陷，当单一的治疗无法满足患者的需要时，在遵守“微创化”“个体化”治疗原则的基础上，应全面考虑患者的综合情况、术者操作经验、医疗技术条件等，采取最优化的治疗手段。