联合应用阿帕替尼在不可切除晚期胃癌转化治疗中的研究*

蔡明志 王学军 邓靖宇 梁寒

相较其他国家，中国胃癌特点是以进展期和晚期为主，进展期胃癌的治疗标准主要为胃癌根治术，而晚期胃癌的治疗主要以对症或姑息治疗为主，手术仅以姑息切除或急症手术为主，疗效及预后均较差。近年来，随着新的靶向治疗药物以及围手术期抗肿瘤治疗的应用，结合外科手术技术、麻醉以及围手术期治疗水平的提高，使得部分无法切除的晚期胃癌患者可以通过术前放化疗，获得R0 手术切除机会，从而延长生存期［1-2］。阿帕替尼作为小分子抗血管生成药物，在二线治疗失败的晚期胃癌中获得阳性结果，提示阿帕替尼在晚期胃癌治疗中的应用时间前移，可能会让这部分患者获益更多。因此，本研究自2017年3月开始对联合阿帕替尼的转化治疗进行尝试，回顾性分析阿帕替尼在不可切除的晚期胃癌转化治疗中的安全性及有效性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2017 年3 月至2018 年6 月天津医科大学肿瘤医院收治的33例不可切除的晚期胃癌应用阿帕替尼转化治疗病例的临床资料。不可切除因素包括：肝转移2 例、腹膜转移6 例、卵巢转移6 例、cN3并融合15例、第16组淋巴结淋巴结转移2例，以及累犯胰腺2例。14例经腹腔镜探查后病理学确定分期，19 例经影像学确定分期；其中男性9 例，女性24 例，中位年龄45岁；肿瘤部位：18例（54.5%）位于胃窦部，12例（36.4%）位于胃体部，3例（9.1%）为革袋胃；组织病理类型：低分化腺癌22 例（66.7%），印戒细胞癌3例（9.1%），两者均含有8例（24.2%）；

1.2 方法

1.2.1 转化治疗方案 合并腹膜转移或卵巢转移组，行阿帕替尼+紫杉醇+S1 方案化疗（紫杉醇：50 mg/m2iv，20 mg/m2ip，d1，d8，q3w；S1：60 mg，bid，d1～d14；阿帕替尼：500 mg，qd），术前1 个周期停用阿帕替尼。非腹膜转移或卵巢转移组，行阿帕替尼+SOX 方案化疗（奥沙利铂130 mg/m2；S1：60 mg，bid，d1～d14；阿帕替尼：500 mg，qd），术前1个周期停用阿帕替尼。

1.2.2 手术方式 全部患者治疗后经多学科联合会诊（multiple disciplinary team，MDT）评估为可切除病例者，追加1个周期化疗同时停用阿帕替尼，末次化疗结束至少2个周期后行手术治疗。手术方式：经腹腔镜探查，确定肉眼无腹膜转移后行根治性胃切除术。

1.2.3 观察指标 疗效指标：客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、R0 手术切除率。安全性指标：化疗相关不良时间、手术时间、出血量、淋巴结清扫数、术后住院时间、术后并发症发生率。

1.2.4 随访 采用门诊、微信以及电话方式进行随访，分析患者术后生存情况。PFS是指从胃癌确诊至疾病进展或患者死亡的时间。全部病例随访至2018年5月1日。

2 结果

2.1 转化治疗疗效评估

腹膜转移组中位化疗周期为5次（2～8个周期），非腹膜转移组中位化疗周期为4 次（4～6 个周期）。经转化治疗后，33 例患者中部分缓解（partial re⁃sponse，PR）21 例，疾病稳定（stable disease，SD）4 例，疾病进展（progressive disease，PD）8 例，ORR 为75.7%。

2.2 化疗相关不良反应

33 例患者中，中性粒细胞减少23 例（69.7%），白细胞减少21例（63.6%），手足综合征9例（27.3%），口腔溃疡12例（36.4%），乏力16例（48.5%），高血压8例（24.2%），蛋白尿7例（21.2%），贫血8例（24.2%）。全部病例≥3 级的不良反应为17 例（51.5%），均经对症治疗后改善。

2.3 手术情况

22例手术患者中，R0切除21例，R1切除1例，该例患者合并肝转移，手术前腹部核磁检查显示肝转移灶消失，仅行胃癌根治术，因此为R1 切除。R0 手术切除率63.6%，18例行D2手术，4例行D2+手术，术中清扫淋巴结数（57.0±15.6）枚，手术时间（212.0±44.8）min，术中出血（164±46）mL，术后住院时间（13.0±2.7）d。

2.4 肿瘤退缩病理学分级及术后并发症

肿瘤退缩分级（tumor regression grading，TRG）：1例（4.5%）0级，5例（22.7%）1级，11例（50%）2级，5例（22.7%）3级；术后并发症情况：术后18例出现围手术期并发症，残胃排空障碍1例，低蛋白血症2例，均经对症治疗后好转出院，围术期未出现严重手术相关并发症。

2.5 随访及生存情况

33例病例均获得随访，中位随访时间为16（3.5～24.0）个月，手术组中位PFS（median PFS，mPFS）为10.5个月，中位OS（median overall survival，mOS）为16.5月，未手术组mPFS 2.5个月，mOS为5.5个月。

3 讨论

转化治疗理念最早起源于直肠癌肝转移的治疗，患者通过有效的化疗，将病灶转变为可切除病灶，从而行手术切除使患者获益。近年来，该理念逐渐成为晚期胃癌治疗中的焦点问题，外科医生希望通过术前治疗，使部分不可切除的晚期胃癌患者获得R0 手术切除机会，从而延长患者生存期。但是目前的研究及报道多以单中心、小样本回顾性研究为主，缺乏较为严谨的大样本前瞻性研究的证据支持，因此导致转化治疗的相关问题尚存争议，例如转化治疗潜在获益人群筛选、化疗方案选择、手术时机选择、手术范围以及术后治疗等。

Yoshida教授基于手术切除难度将晚期胃癌分为4种类型，1型为潜在可切除型，2型为临界可切除型，3 型为潜在不可切除型，4 型为广泛转移型。其中2型患者的特点为多发的、病灶＞5 cm、或累犯血管的肝转移，以及16组淋巴结转移，认为是转化治疗的主要对象［3］。国内李子禹等［4］提出晚期胃癌应经MDT 讨论后分为可切除型和不可切除型，不可切除型的病例可以考虑行转化治疗，并强调手术治疗仅在转化治疗有效的患者中选择性进行。本研究入组的晚期胃癌患者不可切除因素为肝转移、腹膜转移、卵巢转移、cN3并融合、第16组淋巴结转移，以及累犯胰腺，其中转化治疗失败2例，均为包含2种不可切除因素的病例，提示转化治疗尽量选择单一不可切除因素的病例，对于腹膜转移患者，建议行腹腔镜探查以明确诊断分期。由于血-腹膜屏障的存在，单纯静脉化疗对于腹膜转移病灶控制效果有限，建议行联合腹腔化疗。而对于联合卵巢转移患者，可在行腹腔镜探查分期同时行卵巢转移瘤切除，降低腹腔内肿瘤负荷，减少腹水生成，提高患者生存质量。

来自德国的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究应用多西他赛联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和四氢叶酸的化疗方案进行转化治疗，其中B 组为含有单一脏器转移的病例，包括肝转移、肺转移、局限腹膜转移以及卵巢转移或肾上腺转移等。该组病例ORR 达60%，评估为有效的病例全部行手术治疗，行手术治疗和未行手术治疗患者的mOS 分别为31.3 个月和15.9 个月［5］。该项研究结果通过多西他赛为主的三药联合化疗方案筛选出化疗有效的人群，再行R0手术，提高患者预后。另一项来自日本的小样本回顾性研究，将多西他赛联合顺铂及替吉奥作为三药方案治疗31例不可切除的晚期胃癌，在接受上述方案后，23 例（72.2%）接受R0 手术切除，患者mPFS 和mOS 分别为42.1 个月和56.1 个月，同时并发症发生率为16.1%，无围手术期死亡病例。不良反应方面3～4级中性粒细胞减少发生率为54.8%，白细胞减少32.2%，贫血16.1%［6］。

一项Ⅱ期前瞻性研究［7］，对于经影像学检查、腹腔镜或开腹探查后诊断伴有腹膜转移的晚期胃癌病例，应用多西他赛10 mg/m2ip d1，d8，顺铂80 mg/m2iv d1，卡陪他滨1 000 mg/m2bid d1～d14联合方案进行转化治疗，共48例患者完成上述方案治疗，其中19例患者在化疗后行手术治疗，中位化疗周期数为6（1～12）次，3～4级不良反应发生率为42%，无手术相关死亡病例，提示顺铂联合卡培他滨基础上腹腔注射多西他赛（XP-IP DOC）方案的安全可靠。国内有研究报道了联合阿帕替尼在晚期胃癌转化治疗中的经验［8］，其对28例伴有肝转移、腹膜转移以及第16组淋巴结转移的晚期胃癌予以紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼方案进行转化治疗，R0手术切除率为63.4%。≥3级的化疗相关不良反应为54.8%，且无手术相关并发症。本研究中，两组病例均采用紫杉醇为主的三药联合化疗方案，其中包含了酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼，ORR为71.4%。≥3级的不良事件为17例（51.5%），R0手术切除率为63.6%，且无围手术期死亡病例，肿瘤退缩分级0～1级占27.2%，无论在安全性还是有效性方面均与上述研究结果相符，提示联合阿帕替尼的三药联合化疗方案在晚期胃癌转化治疗中是安全可靠的，患者可耐受，肿瘤退缩率高，是一种安全且有效的转化治疗方案。

关于手术时机选择，即术前化疗时长的问题结论不一。JCOG0405 研究中设定为3 个周期［9］，FLOT3研究要求至少4个周期。本研究中，腹膜转移组中位化疗周期数为4 个周期，最长的1 例为8 个周期，非腹膜转移组中位化疗周期为3个周期。本研究提示，新辅助化疗至少3 个周期即需行1 次疗效评估，因此最少不能少于3个周期。但对于肿瘤负荷较重，或合并腹膜转移或卵巢转移患者，应适当延长转化治疗时间，因为化疗周期数越多，患者手术耐受性越差，同时化疗相关不良反应发生率越高，反而增加手术风险。因此，手术时机理论上应选择在化疗反应率开始下降时，即化疗效果接近极限，同时也接近耐药的时刻。

一项针对259 例Ⅳ期胃癌转化治疗的回顾性研究显示，84 例接受手术治疗，手术组与未手术组的mOS分别为28.3个月和5.8个月，R0手术切除的mOS为41.3 个月，远高于R1/R2 手术切除的21.2 个月，并建议应以R0手术切除为目的。同时，JCOG0405研究也证明对于第16组发生淋巴结转移的病例进行扩大清扫，可使患者获益［10］。本研究中R0 手术切除率为63.6%，18 例行D2 手术，4 例行D2+手术，手术组mPFS 为10.5 个月，mOS 为16.5 个月；未手术组mPFS为2.5 个月，mOS 为5.5 个月。本研究认为转化治疗后的手术尽量达到D2 清扫，R0 切除，但需要结合患者实际情况，如术前或术中考虑第16组淋巴结转移，术中应进行扩大清扫，相反如高龄或术前身体状态较差患者，手术范围应严格把控，必要时可缩小手术范围，降低手术相关并发症，延长患者生存时间。

综上所述，晚期胃癌转化治疗中联合抗血管生成药物阿帕替尼可以获得较高的R0 切除率，且安全可靠。本研究尚存不足，样本量偏少，且为回顾性分析，随访时间较短，仅能评估短期安全性及疗效，未来会进行密切随访，评估长期安全性及疗效。同时设计严谨的前瞻性研究，得到级别更高的证据作为晚期胃癌转化治疗的参考依据，使更多的晚期胃癌患者获益。