心力衰竭病人合并衰弱的研究进展

郝丽丽

（天津市胸科医院，天津300222）

心力衰竭是由于心脏结构或功能受损导致心室充盈、射血功能障碍而引起的一组复杂临床综合征，主要临床表现为呼吸困难、乏力和液体潴留[1]，是各种心脏疾病的严重表现或末期阶段。衰弱是一种以个体生理储备受损、行动迟缓、虚弱和消瘦为特征的全身综合征[2]。Meta 分析结果表明，心力衰竭病人衰弱的患病率约为44.5%[3]，而衰弱的存在可导致慢性心力衰竭病人急诊就诊风险增加92%，住院风险增加65%[4]，且衰弱是心力衰竭病人早期残疾、全因死亡率及1 年再入院的独立预测因子[5]。关注心力衰竭合并衰弱病人相关研究现状及进展对提高心力衰竭合并衰弱病人生存质量具有重要意义。因此，本研究就国内外心力衰竭合并衰弱病人相关研究进行综述，以期为医务人员制定个体化干预措施提供科学依据。

1 衰弱的概念及内涵

衰弱是一种常见全身综合征，目前受到学者们的广泛关注，但其对衰弱概念及内涵的理解尚未达成共识。美国老年学会[6]及中华老年医学会专家共识[7]指出，衰弱为老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态，涉及神经、肌肉、内分泌、代谢及免疫等多个系统的病理、生理改变，增加了老年人跌倒、认知功能减退、失能及死亡等负性事件的风险。Clegg 等[8]认为，衰弱是由于体内平衡功能紊乱、认知缺陷、心理功能下降和缺乏社会支持等导致个体即使面对较小应激时仍不能承受的危险状态。但目前应用较为广泛的衰弱定义为Fried 等[9]于2001 年通过开展心血管健康研究对5 317 名老年人进行随访调查后提出的衰弱表型概念和Rockwood 等[10]于2005 年通过开展加拿大健康与老龄化研究对2 305 名老年人进行随访调查后提出的衰弱指数概念两种。Fried 等认为衰弱为一种生理表型，故将其定义为包含自然体质量下降、自诉疲劳、握力下降、步速减慢，躯体活动量减少5 种症状的一种临床综合征，规定满足3 项及以上者即为衰弱病人，满足1 项或2 项者为衰弱前期病人，无上述症状者为健康老年人，但该定义只涵盖了生理症状和体征，忽略了情绪、认知、感觉障碍和社会经济因素等重要潜在影响因素[11]；Rockwood 等认为衰弱是一个涉及生理、心理及社会功能的多维概念，故将其定义为由多种因素引起的多方面健康缺陷累积导致的一种危险状态。

2 心力衰竭合并衰弱的机制

目前，心力衰竭合并衰弱的确切机制尚未完全阐明，但是研究普遍认为可能是许多共同的病理生理过程，促使了两者的相互作用和发生[2,12]。已有研究证实，衰弱和肿瘤坏死因子⁃α、白细胞介素⁃6、干扰素⁃γ和C⁃反应蛋白的增加有关，而且这些炎症介质在心力衰竭病人中也升高，这表明可能存在由心力衰竭和衰弱激活的共享的炎症途径，这些慢性炎症过程可能是两者相互作用的病理生理学联系基础[13]。此外，衰弱的一个主要特征是与衰老不成比例的肌肉减少和力量减退，导致这种增强的分解代谢状态的机制，包括神经激素、代谢、免疫和肌肉骨骼系统的紊乱[14]。在心力衰竭病人中，炎症生物标志物白细胞介素6、C⁃反应蛋白和肿瘤坏死因子⁃α 升高[13]，这些炎症生物标志物的升高导致心力衰竭病人组织消耗，同时也会控制体内激素（如皮质醇和生长激素），从而导致分解代谢状态增强[9,13⁃14]。因此，心力衰竭和衰弱两者通过共同的病理生理机制相互作用，形成恶性循环。

3 衰弱和心力衰竭的关系

心力衰竭病人中衰弱的患病率较高。一项纳入26 项研究6 896 例病人的Meta 分析显示，心力衰竭病人中衰弱的患病率高达44.5%[3]。有研究表明，老年心血管疾病病人的衰弱患病率比一般老年人增加了2～3倍[15]。心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，其合并衰弱的概率更大。此外，随着心力衰竭进展，病人患其他并发症的概率增大，任何一种并发症都可能继续导致衰弱的发展[16]。衰弱是心力衰竭事件的独立危险因素。在心血管健康相关研究中，衰弱病人的心力衰竭发生率是非衰弱病人的8 倍[17]。而中重度衰弱病人发生心脏衰竭的风险更高[18]。原因可能为衰弱病人对心肌缺血、压力和容量超负荷以及心律失常等因素的抵抗能力下降，从而导致病人易进入失代偿阶段，进而发生心肌损害[19]。

衰弱显著影响心力衰竭病人的预后。Uchmanowicz等[20]研究结果表明，合并衰弱的心力衰竭病人易发生跌倒，活动能力下降，日常生活自理能力下降，住院频繁，死亡的风险更高。Denfeld 等[3,15]开展研究后得出，合并衰弱的心力衰竭病人与非衰弱心力衰竭病人相比，具有更加严重的呼吸困难、觉醒障碍和抑郁症状，生活质量更差。Boxer 等[21]研究结果显示，合并衰弱的心力衰竭病人更容易患其他合并症，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动、抑郁症、贫血和慢性肾病等。其原因可能为衰弱病人缺乏生理弹性和体内平衡储备，从而使他们在面对应激时功能状态更容易恶化。此外，心力衰竭合并衰弱病人各项生理功能的恢复往往需要更长的时间，且恢复其基线功能水平的可能性降低。因此，临床医护人员应早期识别心力衰竭病人的衰弱症状，及早采取措施，可能会改善心力衰竭病人的治疗结果[20]。

4 心力衰竭合并衰弱的评估工具

目前已经有20 多种衰弱的测评工具，各个评估工具的评估内容包括身体功能、认知和营养状况等多个方面。然而，迄今为止，心力衰竭合并衰弱病人使用的评估工具均为普适性衰弱量表，尚无针对心力衰竭病人的特异性衰弱测评工具。

4.1 Fried 衰弱表型（Frailty Phenotype,FP） FP 于2001 年由Fried 等[9]开发和验证，是目前研究中最常使用的衰弱测量工具，包括行走速度下降、握力下降、体力活动下降、疲劳、不明原因的体重下降5 个标准。如果5 项标准中有≥3 项符合标准，则被诊断为衰弱；如果1 项或2 项符合标准，则被诊断为衰弱前期；都不符合标准的，则被诊断为无衰弱[9]。研究表明，FP 可用于识别衰弱或衰弱前期的个体，是评估老年人衰弱的标准评估工具[22]。

4.2 Tilburg 衰弱指数量表（Tilburg Frailty Index,TFI） TFI 由荷兰学者开发，我国学者奚兴等[23]于2013 年引进国内，包括两个部分。第1 部分涉及研究对象的社会人口学特征（包括性别、年龄、婚姻状况、原籍国、教育水平、月收入）和其他潜在的衰弱决定因素（包括生活方式、多发病、生活事件、家庭生活环境），该部分不参与计分。第2 部分包括生理因素、心理因素和社会因素3 个维度，共15 个条目。生理因素包括身体健康、无法解释的体重减轻、行走困难、平衡、听力问题、视力问题、手部力量和身体疲劳8 个条目。心理因素包括认知、抑郁、焦虑和应对方式4 个条目。社会因素包括独居、社会关系和社会支持3 个条目。采用二分类评分方法，回答“是”或“有时”计1 分，回答“否”计0 分，总分0～15 分。分数越高，病人的衰弱程度越高，总分≥5 分诊断为衰弱。研究表明，TFI 是一种有效且可靠的衰弱测量的工具[24]。

4.3 临 床 衰 弱 量 表（Clinical Frailty Scale，CFS）CFS 是一种经过充分验证的衰弱测量工具，起源于加拿大达尔豪斯大学[10]。它是基于医生对病人及其家属的临床观察进行评估的，采用9 级计分，1 分表示非常健康（健壮，积极，充满活力和积极性，经常锻炼身体，和年龄相匹配），9 分表示终末期（接近生命终点，生存期<6 个月的垂危病人，除此之外无明显衰弱迹象）。每个评分等级都有相对应的书面描述，并辅以可视化图表。1～3 分代表无衰弱，4 分代表有衰弱倾向，5 分代表轻度衰弱，6 分代表中度衰弱，≥7 分代表严重衰弱[10]。

4.4 格罗宁根衰弱指数（Groningens Frailty Index,GFI） GFI 由荷兰学者开发，包含4 个维度、15 个条目[25⁃26]。其中生理因素维度包括对病人购物、步行、穿衣、上厕所、身体健康、视力、听力、体重减轻、药物等方面的独立性的评估9 个条目；认知因素维度包括记忆问题1 个条目；社会因素维度包括空虚、失去他人、感到被遗弃3 个条目；心理因素维度包括感到心灰意冷或悲伤、感到紧张或焦虑2 个条目。该量表采用二分类评分法及自我评估的方式。总分0～15 分，0 分表示无限制的正常活动，15 分表示完全受限制，≥4 分表示衰弱[27]。GFI 作为衰弱测量工具显示出良好的可行性和可靠性[25,27]。GFI 量表简短易于使用，但是其应用主要局限于荷兰等欧洲国家，尚未在我国人群中得到验证，还需要在我国进行跨文化调试研究。

4.5 其他 除上述常用衰弱评估工具外，衰弱量表还包括老年人综合评估量表（Comprehensive Geriatric Assessment,CGA）[28]、衰弱指数量表（Frailty Index,FI）[29]、埃 德 蒙 顿 衰 弱 量 表（Edmonton Frailty Scale,EFS）[30]及欧洲健康、老龄化和退休调查衰弱工具（Frailty Instrument of Survey of Health,Aging and Re⁃tirement in Europe,SHARE⁃FI）[31⁃32]等。

5 心力衰竭合并衰弱的危险因素

5.1 年龄 多项研究表明，年龄是老年心力衰竭病人合并衰弱的影响因素，即随着年龄增长，老年心力衰竭病人衰弱发病风险增加[33⁃38]。老年人的各项生理功能均随着年龄增长不断退化，其抵御外界应激源的能力不断减弱，心力衰竭病人心脏功能处于逐渐衰竭状态，随着疾病进展，病人遭受各种生理和心理症状群困扰[39⁃40]，其抗应激能力进一步下降。因此，老年心力衰竭病人衰弱的发病风险更高。但Denfeld 等[3]对26 项心力衰竭病人衰弱相关研究中6 896 例病人的研究结果进行Meta 分析结果显示，心力衰竭病人衰弱发病率与年龄无关，这可能与其纳入研究中的心力衰竭病人不完全为老年病人有关。由此可见，年龄是否为老年心力衰竭病人合并衰弱的危险因素，仍需开展大规模、前瞻性研究进行进一步验证。

5.2 文化程度 研究表明，文化程度是老年心力衰竭病人合并衰弱的影响因素，即文化程度越低，老年心力衰竭病人衰弱发病风险越高[35⁃36]。文化程度较高的个体拥有较高的健康素养水平[41]，其参与医疗决策的积极性较高，更倾向于采取健康行为进行疾病管理，因而具有较好的健康结局[42]。

5.3 NYHA 心功能分级 多项研究表明，NYHA 心功能分级是老年心力衰竭病人合并衰弱的独立危险因素，即心功能越差，老年心力衰竭病人衰弱发病风险越高[34⁃35,37]。心功能分级是反映心脏疾病病人病情严重程度的指标，心功能级别越高代表病人病情越严重，其抗应激能力越差。因此，心功能级别较高的心力衰竭病人更容易出现衰弱症状。

5.4 多病共存 全馨雪等[34]对371 例老年住院心力衰竭病人进行调查后发现，存在脑血管病史、合并肾功能不全是老年心力衰竭病人合并衰弱的危险因素。卓裕丰等[37]对住院老年心力衰竭病人的调查结果显示，合并脑血管病、肾功能不全是老年心力衰竭病人发生衰弱的独立危险因素。多病共存既是老年人发生衰弱的诱发因素，又是导致衰弱加重的重要原因[43]，因此，医护人员在对老年心力衰竭病人进行诊治和护理的过程中要重视病人的共病情况。

5.5 其他 除上述因素外，不同研究结果表明，脑钠肽水平[33⁃44]、跌倒史[35]、25⁃（OH）D 浓度[45]、抑郁症状[46]、多重用药[47]等均可对老年心力衰竭病人衰弱的发生产生不同程度影响，但相关研究较少，其具体影响机制及作用仍需进一步研究探讨。

6 干预措施

虽然心力衰竭病人衰弱的筛查及诊断一直是学者关注的热点问题，但目前关于心力衰竭合并衰弱病人的干预措施研究有限。

6.1 运动训练 2019 年发表的一项纳入44 项随机对照试验的系统评价结果表明，以运动为基础的心脏康复干预可以显著减少心力衰竭病人的全因住院率和心力衰竭相关住院率，提高病人生活质量[48]。Leggio等[49]研究结果显示，稳定性心力衰竭病人维持适当的体力活动是十分必要的，运动训练可以显著改善心力衰竭病人的身体活动和心肺功能。运动训练均被认为是包括心力衰竭在内的多种心血管疾病的一种循证治疗策略，对病人预后有较多益处，可改善高脂血症、高血压和冠状动脉内皮硬化等危险因素。另外，多项研究证明，运动训练干预对衰弱病人也有一定效果。Theou 等[50]对老年衰弱病人进行的一项纳入46 项随机对照试验的系统评价结果显示，运动训练对衰弱老年病人有利，不仅可以提高其运动能力和生活质量，还具有增强其肌肉功能，改善其平衡性和灵活性，提高其营养状况，缓解其抑郁情绪等作用。以病人为中心的运动锻炼，可以改善活动受限和衰弱老年人群的生活质量，并能减轻其衰弱症状[51⁃53]。 虽然运动训练干预对心力衰竭和衰弱都具有改善效果，但是未见专门针对心力衰竭合并衰弱病人的运动训练干预研究。因此，心力衰竭合并衰弱病人是否适于进行运动康复锻炼仍然是未来研究的重要领域，其效果需要开展大规模随机对照试验进行验证。

6.2 营养补充剂 体重减轻、握力下降等是衰弱的主要特征[9]。Cochrane 协作网上一篇纳入49 项随机对照试验的系统评价表明，营养补充剂干预有助于老年人体重增加，降低死亡率，并减少并发症[54]。另有研究表明，蛋白质补充干预可以增加老年人肌肉质量[55]，减少并发症，改善病人握力，增加体重[56]，并可与运动训练协同使用[56]。因此，营养补充剂干预可能对衰弱有一定的作用效果。但是营养补充剂干预对心力衰竭合并衰弱的病人是否适用，还未见相关研究。

6.3 药物干预 目前尚未有大规模的临床试验表明，单独使用维生素D 可以预防或治疗衰弱，但是有足够的证据证明补充维生素D 对维生素缺乏的衰弱病人是有效的[57⁃58]。有证据表明，在25（OH）维生素D 缺乏的老年病人中，补充维生素D 可以减少其跌倒发生率、髋部骨折率和死亡率，还可以改善肌肉功能[57⁃59]。Morley等[22]关于衰弱的筛查和管理的国际共识声明，也推荐维生素D 缺乏的衰弱病人补充维生素D。睾酮水平从30 岁开始以每年1%的速度下降[60]，因此老年心力衰竭病人往往存在着睾酮缺乏的问题，并伴有肌肉萎缩，功能减退。研究表明，睾酮治疗可减轻心力衰竭病人肌肉减退症状，增加其活动强度和步行距离[61]。然而，睾酮治疗可能增加潜在的前列腺恶性肿瘤和心血管不良事件风险[61⁃62]。而且，没有关于睾酮在心力衰竭合并衰弱的病人中应用的证据。因此，在做出临床推荐意见之前，需要对这些药物干预进行更多的研究。

7 小结

国内外研究表明，心力衰竭病人合并衰弱的发生率较高，而且衰弱显著影响心力衰竭的预后。心力衰竭和衰弱两者通过慢性炎症反应等机制相互作用，并受多种危险因素共同影响。临床医护人员应积极了解心力衰竭合并衰弱的影响因素，早期识别病人衰弱症状，及时采取适当的干预措施，以减轻其心力衰竭和衰弱状况，促进病人的康复。但目前尚未就评估心力衰竭合并衰弱的最佳方法或工具达成共识，研究中的各个干预措施也有待进一步验证。因此，提高临床医护人员对衰弱的认识，开发适用于心力衰竭合并衰弱病人的特异性评估工具和有效干预措施都将是未来研究发展的方向。