针刺对阿尔茨海默病精神症状及肠道菌群的作用研究*

刘 浩，李志刚，王 顺，杨佳一，汪子栋，田会玲，任菁钰，姜 婧

(北京中医药大学,北京 100029)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)多发生于65～85岁老年人群，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变[1]。尽管AD通常被认为是一种记忆性疾病，但神经精神症状(Neuropsychiatric symptoms，NPS)也称为行为和心理症状(BPSD)和社会交往缺陷普遍存在于AD的所有类型和阶段[2]。研究显示，超过90%的AD患者至少发展出一种NPS。根据DSM-IV诊断标准，AD中抑郁症的患病率5%～44%[3]。同时，随着AD患者抑郁状态的加重，其认知功能也越来越低[4]；此外，AD患者焦虑症状患病率可达50.6%[5]。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群与AD密切相关，食用益生菌和益生元能有效改善和预防AD[6]。《景岳全书·三十四卷·癫狂痴呆》[7]云: “痴呆症，凡平素无痰……而渐致痴呆”，《石室秘录·卷六·禾病》[8]云:“痰势最盛，呆气最深”均指出AD为痰浊内生、上蒙轻窍而致神机失用，其病机为本虚标实，以脾肾亏虚、痰瘀阻滞为本，上蒙清窍、脑窍失养为标，从而出现“呆病”“愚痴”“善忘”等证，临床治疗AD中，常采用祛痰化瘀、补肾健脾和温脾通络的治疗思路，针刺百会、足三里和丰隆等穴，取得了一定疗效[9]。本研究将围绕AD精神症状、肠道菌群和针刺疗法三者的相关性展开讨论，即从肠道菌群角度探讨针刺治疗AD精神症状的应用，探讨针刺或许能通过调节肠道菌群从而治疗AD精神症状，为临床治疗AD精神症状提供新的思路。

1 肠道菌群的研究进展

人体含有复杂而动态的微生物群落，与人类构成共生关系。肠道菌群是人体最大的微生物群落，包含的微生物种类超过1 000种、数量超过10～14个[10]。肠道菌群种类繁多，主要由放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门4个门类组成。微生物群及其基因组在神经发育和神经退行性疾病中发挥关键作用，人类肠道菌群组成的改变与多种神经精神疾病有关，包括抑郁症、自闭症和帕金森症。脑-肠轴是联系肠道菌群与中枢神经系统的桥梁，使得胃肠道功能不仅受大脑调控，亦可反作用于大脑[12]。

2 肠道菌群参与AD精神症状的生物学机制

AD作为一类中枢损伤疾病，除其特有的认知功能障碍外，还包括躁动、抑郁、冷漠与攻击性等一系列精神症状[11]，焦虑和抑郁在早期AD中很常见，并可能随着病情的发展而恶化，且其精神症状也会诱导或加重AD的疾病进程。据统计，AD患者的精神障碍可能会通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA axis)，增加肾上腺糖皮质激素的分泌，导致大脑海马区的神经元活性降低或者死亡，从而加重认知障碍[13]。肠道菌群可通过调节神经、内分泌及免疫通路，对脑的生理功能产生影响，这些机制并不是互相独立或者相护排斥，而是协同发生的[14]，具体如下。

2.1 神经调控

肠道菌群影响中枢情绪、记忆和行为等功能，主要是通过肠神经系统(Enteric nervous system，ENS)和迷走神经。研究显示，肠道菌群可调节ENS神经元的电生理阈值，影响ENS从肠道传递到大脑的感觉和运动信号[15]。行为学研究表明，乳酸菌菌株的摄入通过迷走神经调节小鼠的情绪行为，改善空间记忆，切断迷走神经的小鼠没有神经化学和行为学之间的效应[16]。此外，双歧杆菌的代谢物可降低肠神经细胞的兴奋性，激活迷走神经通路将信号传输到大脑造成焦虑行为[17]。

2.2 内分泌调控

肠道菌群可调节肠黏膜内分泌细胞所分泌的各种激素，如生长素释放肽、胃泌素、食欲素、甘丙肽、胰多肽和胆囊收缩素等，这些激素肽可以直接作用于大脑，影响宿主的行为活动[18]。微生物内分泌学研究显示，一些儿茶酚胺类激素(如多巴胺、去甲肾上腺素等)可在肠道菌群中发现,提示儿茶酚胺可能是联系肠道菌群与中枢神经系统的关键物质[19]。

2.3 免疫调控

肠道及其内脏相关淋巴组织构成人体最大的免疫器官，在外界病原体和内部生物环境之间形成了一个至关重要的防御屏障。肠道菌群在肠道中进行一系列复杂的代谢活动，部分代谢产物如短链脂肪酸等参与机体的中枢炎症反应[20]。肠道菌群可以通过调节T淋巴细胞分化不同的亚型和相关免疫因子来调节中枢神经免疫应答过程，在调节大脑的认知功能和情绪方面发挥着积极的作用[21]。更重要的是，肠道某些正常菌群缺失会导致血脑屏障的结构发育缺陷以及血脑屏障高通透性改变[22]。

3 针刺干预对肠道菌群的影响

3.1 针刺可调节肠道的菌群结构

脾胃是气机升降的枢纽，脾胃的消化吸收、免疫防御等功能与肠道菌群关系密切，针刺天枢、太冲和上巨虚等调节气机的腧穴，可恢复肠道菌群的稳态[23]。电针不同疾病的动物模型，均可检测到其肠道菌群结构的良性改变。电针能提高溃疡性结肠炎模型大鼠的肠道菌群中乳酸杆菌和毛螺科菌含量，降低双酶梭菌的含量,从而降低大鼠的疾病活动指数[24]。电针动脉粥样硬化家兔肠道菌群紊乱状态有所改善，乳酸杆菌、双歧杆菌增加，大肠杆菌减少，肠道菌群恢复稳态[25]。电针肥胖小鼠后，发现其酸杆菌、蓝藻、担子菌、真菌、克拉霉菌及球囊菌增多，而梭杆菌、厚壁菌、螺旋菌、热袍菌、纤维芽孢杆菌和脱铁杆菌减少；电针治疗后，模型组肠道菌群逐渐向正常组过渡，肠道菌群结构组成的相对丰度变化明显改善，并且其规律性变化与针刺时间有关[26]。

3.2 针刺干预肠道菌群的神经途径

组织形态学已证实，穴位处存在丰富的神经纤维和游离的神经末梢感受器，针刺腧穴可刺激与经络有直接关联的植物神经，改善肠道功能，调节肠道菌群[27]。针刺大鼠足三里、内关、脾俞及肾俞，提示针刺不同神经节段穴位均能不同程度地激活迷走神经背核，调节胃肠运动[28]。针刺小鼠上巨虚和天枢等通过ENS改善小鼠的胃肠运动，且上巨虚和天枢影响ENS中不同类型的神经元的效应差异有统计学意义[29]。针刺足三里和胃俞穴可以使胃肠肌间神经丛一氧化氮合酶(NOS)的活性恢复到正常水平，加快胃肠道功能的恢复。针刺夹脊穴，可调节植物神经，对肠道功能紊乱有明显的改善作用[30]。此外，耳针可刺激迷走神经调节内脏功能[31]。

3.3 针刺干预肠道菌群的内分泌途径

大脑是影响脑肠轴的最大器官，而肠道是机体应激反应的中心器官，肠道菌群参与了脑肠轴的功能反应[32]。针刺可纠正HPA轴平衡，缓解应激反应，以及促进胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor，GDNF)的分泌，从而对肠道菌群产生影响。处于应激状态下的机体会产生行为及肠道菌群变化等一系列反应[33]。动物实验结果显示，针刺及电针治疗均可纠正HPA轴平衡，从而改善疲劳程度、抑郁焦虑状态，对心理及生理情况均有效[34]。针刺大鼠百会、神门和三阴交等穴位，结果显示针刺可通过调节HPA轴相关激素水平起到镇静安神的作用[35]。GDNF可促进胃肠道神经系统的生长发育[36]，针刺通过促进GDNF的合成与分泌，减轻大鼠神经功能缺损和病理损害程度。

3.4 针刺干预肠道菌群的免疫途径

针刺可以通过减轻肠道炎症反应改善肠道微生物代谢网络。免疫所产生的炎性反应能诱导肠道黏膜的免疫应答，影响肠道分泌和屏障功能，导致肠动力紊乱，引起肠道菌群失调，故减少炎性反应是调整肠道菌群的关键[37-38]。电针干预营养型肥胖小鼠的天枢、关元、后三里及三阴交等穴位后，其脑与肠组织中炎性因子白细胞介素(IL)-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)较模型组均降低，且针刺组TLR4蛋白分布密度明显低于模型组，而异常菌门显著恢复，提示电针能调节肥胖的慢性炎性反应，积极消除慢性炎性反应[39]。临床实验也得到了类似的结果[40],针刺天枢、足三里及大横等穴位，发现针刺可促进Th17/Treg细胞免疫平衡，抑制患者肠道黏膜炎性损害，改善肠道菌群失调[41]。

4 针刺脾胃腧穴论治AD精神症状

针刺治疗AD精神行为症状时，考虑到“痰瘀”而针刺足三里及丰隆，不仅可以提高疗效，还能进一步减少复发和新发病症的出现[42]。李树通等[43]以祛痰通瘀，虚实兼顾为法，针刺联合西药(奥氮平)治疗AD精神行为症状，其有效率明显高于单纯西药组。应坚[44]等研究显示，针刺能改善老年性痴呆的精神行为症状,其中对淡漠、抑郁焦虑和偏执观念症状改善明显。针刺可改善AD患者的认知功能和精神症状，从脾胃论治AD可取得一定的疗效[45]。据统计，在临床针刺治疗AD中，足阳明胃经和足太阴脾经的使用率分别为9.47%、6.28%[46]，且足三里穴的使用频率高达53.60%，丰隆穴达27.20%，临床治疗AD的核心对穴为足三里-百会[47]。有研究采用频数分析法，统计出AD患者的气短、大便溏薄、懒言声低和面色萎黄等脾胃症状均可达30%左右[48]。为进一步探索针刺治疗AD的胃肠途径机制，张韧[49]选取百会、四神聪、印堂及悬钟，配以足三里、中脘和丰隆治疗30例痰浊蒙窍型AD患者，有效率为86．67% 。刘会安等[50]以“益智化浊”立法，化浊组取中脘、丰隆和内关捻转泻法，涌泉、人迎和风池穴采以捻转补法；传统组取百会、风池、大钟及神门穴，使用捻转补法，两组总有效率比较差异有统计学意义(64%：40%)。

在AD的临床治疗上，多注重选取脾、胃经上的腧穴,如足三里、阴陵泉、丰隆、脾俞及胃俞等，均取得了较好的疗效[51]。综上所述，脾胃为后天之本、气血生化之源,脾为诸虚之本,脾胃虚弱是导致AD的根本原因。由虚而致痰浊血瘀,痰瘀互结,加速AD形成。因此,选穴用方上，应当考虑祛瘀涤痰、泻肝实脾和益肾调神[52]，可提高针刺治疗AD及其精神症状的疗效。

5 小 结

当今研究AD往往都聚焦在改善AD患者的认知功能，但精神症状也是AD患者的主要临床症状之一，而且对治疗和看护AD患者带来了极大的困难。肠道菌群可通过神经、内分泌和免疫途径调控中枢神经系统，其组成的改变与多种神经精神疾病有关，这与中医理论十分契合，如《辨证录·卷四·呆病门》[53]提出：“痰积与脑中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病”，明确指出呆病由痰而生。针刺对AD精神症状的治疗疗效显著，而肠道菌群可能是针刺调节AD精神障碍的重要中介之一，在针刺治疗AD精神症状中起着放大效应。针刺可通过脑-肠轴调节脑肠肽的激活和释放，实现对胃肠运动和肠道菌群的调控，增强益生菌的疗效或配合微生态制剂调节肠道菌群紊乱[54]，还可改善宿主功能，增强机体对益生菌的利用[24]。

因此，未来研究及临床治疗AD及其精神症状时，可结合“脑病生于痰”“脑-肠轴”等理论，从肠道菌群入手，发挥针灸治疗脑病及脾胃病的优势，选穴用方上着重考虑补气健脾、祛瘀涤痰，以神经、内分泌和免疫调控途径为路线，从肠道菌群相关理论研究针刺干预AD精神症状的机制，从而为今后治疗AD提供新的方法。