电子染色内镜在早期胃癌中的应用进展*

刘 鑫 综述 张 静 丁士刚 审校

(北京大学第三医院消化科 幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病防治研究北京市重点实验室，北京 100191)

胃癌的早诊早治有助于改善预后和提高生活质量。在诊断早期胃癌(early gastric cancer,EGC)方面，内镜检查和活检钳钳夹活检发挥着至关重要的作用。但是，传统白光内镜(white light endoscopy，WLE)获取病灶形态特征的能力有限，因此，需要通过敏感性和特异性更高的内镜技术提高早期胃癌的检出水平。图像增强内镜是指为了增强对比度而在内镜检查中使用染料、光学和(或)电子方法的内镜技术，可分为染料染色内镜和电子染色内镜。相比于染料染色内镜的操作耗时、染料聚集于凹陷病灶影响观察等缺点，电子染色内镜以电子信号形式获取图像并使用多种图像处理技术加以分析，临床应用更为方便[1]。本文旨在总结电子染色内镜下早期胃癌诊断、边界判定、分化程度评估及浸润深度判定的研究资料，为提高内镜医师早期胃癌诊断水平提供合理建议。

抗RecQ解旋酶单克隆抗体6H5在几种肿瘤细胞中的初步应用 … ………… 张荣红，等(10):1209

1 电子染色内镜的概述

电子染色内镜以窄带成像(narrow band imaging，NBI)、蓝激光显像(blue laser imaging，BLI)、联动成像(linked color imaging，LCI)等为代表。NBI通过滤光器滤除标准红、绿、蓝光中的红色部分，将以415 nm和540 nm为中心的蓝、绿光的光谱带宽从50～70 nm减小到20～30 nm，短波长的光穿透黏膜的深度浅，而血红蛋白在415 nm处出现吸收峰可强烈吸收蓝光。上述机制使浅表微血管对比度增加，黏膜表面结构更清晰[2]。BLI通过将波长为410 nm和450 nm的2种激光结合，450 nm激光作用于顶端荧光粉后产生相当于氙光源的白光照明，另一种激光通过410 nm蓝光光谱可提供更多黏膜表面信息[3]。LCI是一种特殊的色彩增强技术，能保证颜色信息得到同时扩展或减少，使发红的黏膜更红而发白的黏膜更白[3]。在临床实践中，电子染色内镜多与放大内镜联合应用，通过观察微血管、微表面等细微结构，从而获取更多病灶形态特征。

2 早期胃癌的诊断

在区分癌性病灶和非癌性病灶方面，Yao等[4]提出的血管表面分类系统被广泛认可。通过对微血管和微表面结构分别加以评估，可分为规则型、不规则型和缺失型。2016年提出的放大内镜下早期胃癌简易诊断类型[5]指出，对于WLE发现的可疑病灶，第一步需要确定病灶黏膜和背景黏膜之间有无分界线。如果分界线缺失，可以诊断为良性病变。如果分界线存在，则进一步确定微血管和微表面情况。如果在分界线内存在不规则的微血管和(或)微表面结构，则可诊断为早期胃癌。该类型目前广泛应用于放大NBI或放大BLI相关研究中，作为早期胃癌的内镜诊断依据，但也存在一定局限性。具体而言，其证据多源自肠型胃癌相关研究，对于弥漫型胃癌的诊断能力尚不清楚。若病变发生接触性出血或被黏液覆盖，则难以获得清晰图像，从而影响准确判断[5]。未分化型早期胃癌在WLE下多表现为白色、浅表凹陷或平坦病灶，其浸润生长时可以不破坏黏膜上皮或上皮下毛细血管，表现出无分界线、规则微血管和微表面结构的假阴性结果[6]，因此，对于此类病变需及时活检避免漏诊。

Yu等[7]使用高分辨WLE和放大NBI观察3675处病灶，结果显示高分辨WLE诊断早期胃癌的敏感性为71.2%(183/257)，特异性为99.1%(3387/3418)，准确性为97.1%(3570/3675)，而放大NBI分别为87.2%(224/257)、98.6%(3369/3418)、97.8%(3593/3675)。该研究表明放大NBI诊断早期胃癌的敏感性和准确性较高，在以高分辨WLE进行早期胃癌筛查的基础上使用放大NBI有助于进一步提高可疑病灶诊断的准确性。

Yokoyama等[25]提出了“小叶内环形”的概念：小叶内环形1指不规则乳头状腺管、微血管呈环状绒毛腺样；小叶内环形2指不规则乳头状腺管、绒毛腺样微血管分离。该研究连续纳入223处分化型早期胃癌和34处未分化型早期胃癌，依据微血管和浅表腺体结构，将放大NBI图像分为四类：细网状、螺旋形、小叶内环形1和小叶内环形2。在分化型早期胃癌中，细网型、小叶内环形1、小叶内环形2和螺旋形分别占15.7%、59.6%、24.2%和0.5%，提示分化型早期胃癌主要表现为细网状或小叶内环形；在未分化型早期胃癌中，小叶内环形2占41.2%，螺旋形占58.8%，提示未分化型早期胃癌均表现为小叶内环形2和螺旋形。

正确判定早期胃癌病灶边界是开展ESD的前提，水平切缘阳性者发生肿瘤局部复发的风险明显增加[13]。不同分化程度胃癌的浸润生长方式存在差异，由于未分化型早期胃癌扩展到增殖区，所以其病灶边界较分化型早期胃癌更难判断。有无幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,HP)感染以及是否接受根除治疗，对内镜下早期胃癌边界判定也有一定的影响。HP根除后分化型胃癌病灶上皮可呈低级别异型或病灶被非癌性上皮覆盖，出现胃炎样表现，导致病灶边界不清及缺乏癌性黏膜特征[14]，根除HP还可使分化型早期胃癌病灶变平[15]，进而影响内镜诊断。

3 早期胃癌边界的判定

内镜医师在进行早期胃癌筛查时，需要通过黏膜的粗糙不平和颜色变化来发现可疑病灶，没有黏膜粗糙改变的平坦或浅表凹陷病灶常难以识别，因此，需要借助适当内镜技术显示颜色的细微差别。Kanzaki等[10]使用LCI对42例43处分化型早期胃癌病灶进行研究，认为LCI比WLE更容易发现病灶与背景黏膜间的颜色差异。针对颜色进行量化分析，病灶与周围黏膜在颜色值上有很大重叠，难以通过单一颜色值判断出癌性病变，提示检出早期胃癌的关键在于二者的颜色差值。Fujiyoshi等[11]使用LCI和WLE对39例43处早期胃癌病灶进行观察，认为对于平坦或凹陷病灶，LCI的早期胃癌检出水平明显优于WLE。该研究利用国际照明委员会1976L*a*b*颜色空间对癌性与非癌性区域的颜色差异进行量化评估，以a*≥24作为截断值诊断癌性病变，其敏感性为76.7%，特异性为93.0%，准确性为84.9%。对黏膜表面至350 μm深的区域进行CD31免疫组化染色，癌性病灶的血管密度高于非癌性区域，这与LCI下癌性病灶发红的特征相符合[11]。LCI下早期胃癌病灶多呈橙红色、橙黄色或橙白色，与周围的紫色黏膜形成强烈对比[12]。上述研究表明，LCI是诊断早期胃癌的有效工具，有利于突显癌性与非癌性黏膜间的颜色差异，但是，大部分研究对象是分化型黏膜内癌，对未分化型癌和黏膜下层癌是否适用尚待进一步研究。

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根除HP对未分化型早期胃癌边界的影响有待研究。Horiuchi等[21]对60处≤20 mm、无转移、无溃疡的经活检诊断未分化型早期胃癌病灶进行研究，HP根除组的诊断率[92.6%(25/27)]明显高于未根除组[60.6%(20/33)]。根除组中病灶和周围正常黏膜平均隐窝间距的比值(1.94)高于未根除组(1.59)。尽管背景黏膜在肠上皮化生或萎缩方面无显著差异，但中性粒细胞浸润程度在根除组明显减轻。根除HP能减少肿瘤组织周边的炎性细胞浸润，进而减少周围正常黏膜的隐窝间距离，使正常黏膜和受肿瘤细胞浸润的病灶黏膜之间在隐窝间距离上的对比增加，从而在一定程度上有利于识别未分化型早期胃癌边界。

放大NBI下未分化型早期胃癌的边界标志包括隐窝间中间部分扩大、存在波浪状微血管和螺旋形结构。Horiuchi等[19]的研究纳入符合ESD扩大适应证(≤20 mm、不伴溃疡、未分化型、黏膜内癌)的早期胃癌76例，使用氩等离子凝固标记病灶的口侧和肛侧边界，与ESD术后病理结果进行比较，可接受的误差设定为1 mm。放大NBI诊断未分化型早期胃癌边界的正确率为81.6%(62/76)，与WLE相比增加27.6%(21/76)。对于中性粒细胞和单核细胞浸润程度较轻的病灶，其诊断准确率更高。Horiuchi等[20]对于超出ESD适应证而行腹腔镜胃切除的74处未分化型早期胃癌进行类似研究，并对边界判断正确组和错误组的黏膜表面至增殖区长度、隐窝间距离、炎症细胞浸润进行比较。在74处病灶中，放大NBI诊断边界的正确率为83.8%(62/74)，与使用WLE相比增加36.5%(27/74)。边界判断正确组和错误组的隐窝间平均距离分别是周围正常黏膜的1.9倍和1.3倍，正确组的萎缩程度轻，中性粒细胞和单核细胞浸润少。由此可见，放大NBI可提高对未分化型早期胃癌边界的诊断能力，建议在ESD术前使用放大NBI进行边界判定，而癌性黏膜与非癌性黏膜隐窝间距离差距减小以及炎症细胞明显浸润是影响放大NBI准确性的主要原因。

Horii等[18]在ESD术前使用放大NBI确定早期胃癌的边界后，从边界外约5 mm的非癌性区域取至少4块活检进行组织病理学检查，以活检阴性率反映放大NBI的准确程度。共纳入不同分化类型早期胃癌病灶330处，总体活检阴性率为96.7%(319/330)。病灶<20 mm的活检阴性率[98.9%(265/268)]明显高于病灶>20 mm者[87.1%(54/62)]，位于胃上部病灶的活检阴性率[91.4%(53/58)]明显低于位于胃中部和胃下部病灶[97.8%(266/272)]，高分化早期胃癌的活检阴性率[98.1%(257/262)]明显高于中分化和低分化早期胃癌[91.2%(62/68)]。分析放大NBI准确程度的影响因素，一是病灶>20 mm使内镜检查时无法在同一视图下完全显示出分界线，二是因内镜操作相对困难以致无法直视观察胃上部病灶，三是部分中～低分化腺癌可扩散到固有层和非癌性上皮下从而表现为规则的萎缩黏膜和规则的微血管。

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4 早期胃癌分化程度的鉴别

有无淋巴结转移是决定早期胃癌治疗方式选择的关键因素。未分化型早期胃癌发生淋巴结转移风险较分化型早期胃癌高[22]，为更严格把握ESD的适应证，需要术前尽可能准确判断病灶的分化类型。Ok等[23]使用放大NBI在术前对105处分化型早期胃癌和55处未分化型早期胃癌的微血管和微表面结构进行观察：在微表面结构方面，分化型早期胃癌中，椭圆形和(或)管状65处(61.9%)，破坏型22处(21.0%)，乳头状13处(12.4%)，缺失型5处(4.8%)；未分化型早期胃癌中，缺失型24处(43.6%)，椭圆形和(或)管状18处(32.7%)，破坏型12处(21.8%)，乳头状1处(1.8%)。在微血管结构方面，分化型早期胃癌中，细网格状50处(47.6%)，环形43处(41.0%)，螺旋形12处(11.4%)；未分化型早期胃癌中，螺旋形50处(90.9%)，细网格状3处(5.5%)，环状2处(3.6%)。分化型早期胃癌主要表现为卵圆形和(或)管状的微表面结构，细网格状或环状的微血管结构；未分化型早期胃癌主要表现为微表面结构缺失和螺旋形的微血管结构。张金宝等[24]使用放大NBI对52处分化型早期胃癌和15例未分化型早期胃癌进行评估，其结果验证了Ok等[23]的研究，且进一步分析了放大NBI下早期胃癌形态对鉴别分化型和未分化型的诊断效力：对于诊断分化型早期胃癌，椭圆形和(或)管状微表面结构具有较高的敏感性(71.2%)，环状和细网格状微血管的特异性较高(均为93.3%)。对于诊断未分化型早期胃癌，螺旋形微血管具有较高的准确性(94.0%)、敏感性(86.7%)和特异性(96.2%)。组织学上，分化型早期胃癌通常伴有肿瘤间质组织内的血管增生，表现为血管丰富而腺体结构保持不变，而未分化型早期胃癌常因肿瘤细胞浸润破坏正常的黏膜血管和腺体结构。

Makazu等[16]使用WLE和放大NBI对经内镜切除或手术治疗的639处分化型早期胃癌进行观察，WLE联合染色内镜下有13处病灶超过90%的水平边界无法识别，而放大NBI可识别其中的11处；隐窝间中间部分的宽度在癌性区域与非癌性区域间无显著差异，但在癌性黏膜内上皮下毛细血管数量更多，深度更浅；放大NBI利于发现癌性病灶的血管结构异常，在判定分化型早期胃癌边界方面更具优势。Akazawa等[17]使用放大NBI对100处分化型早期胃癌病灶边界进行评估，将肿瘤的整体边界不能被识别的情况定义为分界线阴性，分界线阴性在HP根除组(11.8%，4/34)比HP感染组(1.5%，1/66)更常见。肿瘤存在高分化腺癌伴低级别异型增生以及病灶被非癌性上皮覆盖是分界线阴性的主要原因。尽管如此，仍有88.2%的分化型早期胃癌在放大NBI下可被识别出分界线，提示放大NBI也可用于HP根除后分化型早期胃癌的术前评估。

Dohi等[8]在内镜黏膜下剥离(endoscopic submucosal dissection，ESD)术前对530例上消化道早期癌患者使用WLE和放大BLI观察后新检出127处病灶，WLE诊断早期胃癌的敏感性为46.9%(15/32)，特异性为80.0%(76/95)，准确性为71.7%(91/127)，而放大BLI分别为93.8%(30/32)、91.6%(87/95)、92.1%(117/127)。张颖等[9]的研究显示放大BLI诊断癌性病灶的敏感性为98.2%(56/57)，特异性为92.8%(246/265)，准确性为93.8%(302/322)。由此可见，放大BLI是诊断胃部癌性病灶的有效方式，其诊断能力优于WLE。

5 早期胃癌浸润深度的评估

黏膜下层浸润是预测早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素之一[22]。术前判断早期胃癌的浸润深度，选择适合内镜下治疗的患者，是消化科医师的重要工作。Ok等[23]使用放大NBI在术前对110处黏膜内癌和50处黏膜下层癌进行观察，黏膜内癌的微表面结构主要为椭圆形和(或)管状(67/110，60.9%)，黏膜下层癌的微表面结构主要为破坏型(20/50，40.0%)。在微血管结构上，二者无显著差异。破坏型的微表面结构提示黏膜下浸润，该现象在分化型早期胃癌中比未分化型早期胃癌更明显。由于分化型早期胃癌黏膜下层浸润区域较周围区域分化程度更差，存在促结缔组织增生反应，使腺体密度减低，所以分化型早期胃癌多表现为破坏型结构。

Kikuchi等[26]将扩张血管作为评估指标，具体是指血管直径比病变中常见的不规则微血管直径大3倍。该研究使用放大NBI对119例拟行ESD的早期胃癌进行观察，包括有扩张血管组18例和无扩张血管组101例，无扩张血管组黏膜下层癌占9.9%(10/101)，有扩张血管组黏膜下层癌占33.3%(6/18)。当扩张血管的存在作为黏膜下层癌的诊断标准时，其诊断的准确性为81.5%(97/119)，敏感性为37.5%(6/16)，特异性为88.3%(91/103)。

朱敏等[27]使用WLE和放大NBI对207处早期胃癌进行观察，结果显示病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、长径>20 mm、存在扩张血管是黏膜下浸润的独立危险因素，依据矫正后回归系数比重进行赋分，构建浸润深度预测评分系统，对上述四项分别赋以5分、4分、4分、4分，该预测模型的理论分值为0～13分。当界值为8分时，建模组及测试组诊断敏感性分别为83.3%和71.4%，特异性分别为76.2%和74.5%。但该研究中，分化型病灶198处占95.6%，而未分化型仅有4处占4.4%，因此，该模型对于未分化型早期胃癌浸润深度的预测能力尚待进一步验证。

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6 小结

电子染色内镜在早期胃癌的诊断、边界判定、分化程度鉴别、浸润深度评估方面展示出良好的应用前景，为筛选出适合内镜下治疗的患者提供帮助。熟悉电子染色内镜相关的微血管与微表面结构特征、颜色差异变化，了解根除HP对早期胃癌病灶边界的影响，有助于提高消化科医师早期胃癌诊治水平。部分研究结论尚需多中心、大样本试验加以证实，以期在临床实践中得到进一步的应用与推广。