创伤性颅脑损伤后进展性出血性损伤高危因素的研究进展

帅俊坤 综述 吴金玉 陈 军 审校

(徐州医科大学附属连云港医院神经外科, 连云港 222002)

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是世界范围内造成45岁以下人群死亡和严重残疾的主要原因[1]，全球每年大约有5000万人发生TBI[2]，2017年在美国TBI造成约61 131人死亡[3]，成为威胁全球健康的重大医学和公共卫生问题，给社会及家庭带来沉重负担。进展性出血性损伤(progressive hemorrhagic injury，PHI)在TBI患者中发生率为21%～74%[4～7]，TBI合并 PHI的多项研究[6,8～10]证实，PHI患者具有更高的临床恶化风险和更差的预后，使临床不良结局的风险增加5倍[11]。因此，明确PHI发生的高危因素，早期识别PHI高危患者，预防PHI的发生或尽早进行干预，对降低TBI患者致死、致残，改善预后有重要意义。本文对TBI后发生PHI的高危因素进行文献总结，以期对PHI的高危患者尽早识别和处理。

1 PHI概述

1.1 历史起源

目前，对TBI后继发性颅内出血并没有统一的术语进行描述。1891年Bollinger首次根据尸检结果将其记录为“继发性颅内血肿”；1938年Doughty率先提出“迟发性颅内出血”的概念[12]；1993年Stein等[13]根据动态CT扫描结果描述“进展性脑损伤”，但定义并不明确；2002年Oertel等[12]将PHI描述为颅脑外伤后24 h内，复查CT证实颅内的出血性病灶有扩大；2004年Sanus等[14]将复查CT中出现新的出血病灶或者首次CT上出血性病灶扩大超过25%，诊断为PHI；2006年梁玉敏等[15]将PHI较全面的总结为“脑外伤一段时间后经过再次CT扫描或者手术证实，颅内血肿较前扩大或出现新的出血灶”，并广为大家接受。王洪生等[16]指出PHI严格意义上应该包括外伤性迟发性颅内血肿和外伤性进展性颅内血肿2个部分。本文关注TBI患者出血的进展,采用PHI进行阐述，包含原有颅内出血扩大和新发颅内出血2个方面。

1.2 PHI的定义和诊断标准

综合文献[11～16]将PHI定义为:头颅在受到创伤打击后的几个小时到数天内，经过再次CT扫描证实，与伤后首次CT扫描相比，出现新的出血性病灶或原有的出血性病灶明显扩大(较伤后首次CT扫描增加25%或更多)。血肿体积=A×B×C/2, A、B、C为血肿3个径线的最长径。包括硬膜下血肿(subdural hematoma，SDH)、硬膜外血肿(epidural hematoma，EDH)、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、脑内出血(intracerebral hemorrhage，ICH)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、脑实质内挫伤(intraparenchyma contusion，IPC)、挫伤出血进展(hemorrhagic progression of contusion，HPC)、多发性颅内血肿等，可单独或合并出现。

2 PHI的高危因素

2.1 年龄

Folkerson等[17]报道279例TBI发生PHI的年龄(平均44岁)明显大于未发生者(平均35岁)(P<0.001)，指出年龄是PHI患者疾病进展的独立预测因子。Yuan等[18]报道TBI患者发生与未发生PHI的平均年龄分别为52、42岁(P=0.000)，年龄≥57岁和<57岁的患者PHI发生率依次为43.5%、21.9%(P=0.000)，年龄≥57岁是PHI患者的一个预测因子及预后因素。Oertel等[12]报道≥50岁和<50岁的患者PHI发生率分别是57%、40%(P=0.01)。关于TBI患者多大的年龄更易发生PHI虽尚无统一定论，但多数研究显示年龄是PHI发生的危险因素，而且是PHI的一个重要预测因子及预后因素，可能与年龄增大血管硬度和脆性增加有关，且高血压、糖尿病等容易影响血管结构病变的疾病在老年患者中也很常见，此外，高龄患者更易出现凝血功能障碍，促进PHI的发生。因此，对高龄TBI患者更要注意预防发生PHI或及早进行干预。

2.2 性别

关于性别是否是PHI发生的危险因素尚存争议。Oertel等[12]报道PHI男女发生率分别为48%、18%(P=0.01)。Sanus等[14]报道PHI患者男女发生率分别为70%、30%，但发生PHI的男女比率差异无统计学意义(P>0.05)。Carnevale等[7]对726例创伤性脑挫伤分析显示，男女发生PHI差异无统计学意义(P=0.44)，大多数研究者[4,17,18,35]的研究也得出了类似的结论。Adediran等[19]对2511例TBI进行回顾性分析，65岁以上的TBI患者，女性预后更好。支持性别和PHI发生有关的学者认为，女性雌激素和孕激素对神经具有保护作用，但也有研究[20]指出，女性在受到创伤打击时，焦虑、抑郁等不良情绪往往比男性更敏感，同样不利于其预后。总之，PHI与性别和性激素之间的关系还有待进一步研究。

2.3 格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)

初始GCS评分在一些研究[7,21～23]中被确定为PHI的预测指标。White等[21]报道低GCS评分TBI患者较GCS评分正常或接近正常的TBI患者发生PHI的风险增加3倍。Carnevale等[7]报道入院时GCS≤8分的患者比GCS> 8分的患者出血进展更快。Laleva等[22]指出中重度TBI患者PHI发生率相对较高，发生PHI的TBI患者有较高的死亡率，与未发生PHI的TBI患者死亡率差异有显著性(P<0.001)。Mendelow等[23]的临床试验表明GCS评分13～15分的TBI患者预后良好，可安全观察，病情恶化时才需开颅。然而，也有学者[4,12,24]报道初始GCS评分、随后GCS评分与PHI预测之间没有相关性，这可能与初始GCS评分由于受种种因素的影响不可靠，或由于镇静会干扰入院患者的神经系统评估，因此，初始GCS评分用于预测PHI的临床应用或许会受限制。我们认为不必过度纠结初始GCS评分是否是PHI的危险因素或预测指标，更应重视评估GCS评分的动态变化，尤其在受伤后4～6 h，作为有无出血进展观察的重要指标，可能在临床工作中更显优势。

2.4 血压与血糖

入院时较高的收缩压与PHI有关[25]，但较多的研究[4,26]更倾向于认为高血压病史和TBI后整体血压水平与PHI关系密切，有高血压病史和住院的整体血压水平可能比单次血压测量更为重要。Wan等[4]报道181例创伤性脑出血, PHI组与非PHI组高血压患者构成比分别是23.5%、8%(P=0.007),入院时收缩压>140 mm Hg的PHI组和非PHI组差异无显著性(P=0.56)，有高血压病史的患者出现出血进展的可能性高4.5倍，并指出高血压病史是挫伤进展的独立预测因子，可能的解释是由于慢性原发性高血压诱发血管重塑和内皮功能障碍，从而导致血脑屏障通透性增加，发生TBI后颅内压升高而导致收缩压升高，颅内的毛细血管也将承受更高的压力，从而增加脑出血和水肿的可能性。此外，相继有学者[18,27]报道入院时葡萄糖≥10 mmol/L是PHI发生及预后的危险因素，具体影响机制还有待进一步阐明。

2.5 血脂水平

Kim等[26]指出甘油三脂(triglyceride,TG)<150 mg/dl的患者易出现PHI，风险将增加4倍,其报道的TBI病例中，发生PHI与未发生PHI患者TG平均值分别为133.8、193.2 mg/dl(P=0.043)，原因可能是TG水平低，血管内皮细胞较脆弱，在发生TBI时容易破裂出血，其次，低TG水平可能有易出血倾向，因为富含TG的脂蛋白会伴随Ⅶ因子凝血活性、纤溶酶原激活物抑制剂和血液黏度的升高。一项meta分析[28]报道TG水平与脑微出血呈负相关。Wan等[27]报道载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)ε4和PHI有关，34例携带至少一个APOEε4等位基因，其中25例发生PHI，PHI组和非PHI组比较差异有显著性(P=0.008)。APOE是大脑主要的载脂蛋白之一，微胶质细胞合成并分泌APOEε4，可能会损害血脑屏障的完整性并促进炎症，包括补体和炎症前细胞因子的增加损伤后分泌，导致血管通透性和炎症，从而导致进展性颅内出血。

2.6 凝血功能障碍

TBI后异常凝血发生率为40%～80%，多项研究[4,8,25,29～32]表明凝血异常是PHI的重要危险因素和独立预测因子。与PHI有关的凝血指标主要有凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(PTT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板(PLT)计数、国际标准化比率(INR)等，但各凝血指标与PHI 的关系及风险预测价值尚存争议。Stein等[13]指出PT、PTT增加和PLT计数减少是PHI的预测指标。Oretel等[12]报道只有初始PTT值延长与PHI相关(P<0.05)。Tong等[29]报道PHI组初始PT延长、D-二聚体升高和纤维蛋白原(Fg)降低，非PHI组未出现上述现象，但2组在APTT、TT或PLT方面差异无显著性(P=0.8770，P=0.1756，P=0.1638)。Juratli等[30]报道PLT<100×109/L与PHI风险增加近6倍相关。此外，多数研究者[4，27，31]证实INR升高是PHI的独立危险因素。Yuan等[31]meta分析显示INR>1.2，PLT<100×109/L与PHI显著相关(P<0.001)，未发现APTT、PT与PHI有关(P=0.24,P=0.45)。INR每增加一个单位，发生PHI的风险将增加7倍，INR>1.2的患者发生PHI的风险几乎是INR≤1.2患者的3倍[4,32]。综上，不同的凝血指标预测PHI并不统一，仍需大样本进行验证。近年来，有不同的研究者报道和凝血有关的物质对预测PHI的发生有利。Esnault等[8]研究表明入院时纤维蛋白单体(FM)水平对重度TBI患者发生PHI有相当准确的预测，FM≥131.7 μg/ml与PHI的发生独立相关，临床研究中发生与未发生PHI患者的FM平均值为151、120.5 μg/ml(P<0.0001)。

2.7 纤溶指标异常

纤溶指标异常是预测PHI发生的可靠指标，尤其是纤维蛋白降解产物D-二聚体增高的变化意义更大，可以作为PHI发生的预判指标[9,10,33]。Fair等[34]报道PHI患者在TBI发生后48 h内，D-二聚体在6 h达到峰值后逐渐下降，而在非PHI患者中始终保持较低水平，D-二聚体的升高并不是凝血酶过量产生的结果。Peng等[33]报道PHI组D-二聚体水平(5.34±1.35)mg/L明显高于非PHI组(1.37±0.33)mg/L(P<0.001)，随着昏迷程度的加重和PHI的恶化，D-二聚体水平不断增加：轻、中、重度昏迷的PHI患者D-二聚体水平分别为(4.63±1.14)、(5.30±1.30)、(6.13±1.34)mg/L，表明D-二聚体参与PHI的发生和发展。郑金意等[35]、王武盛等[36]报道D-二聚体值升高提示PHI发生风险增大。虽然大多数的研究指出早期D-二聚体升高对TBI患者的病情变化和进展密切相关，但关于推算D-二聚体浓度的最佳临界值并无统一，多数认为D-二聚体≥5 mg/L作为预测指标具有良好的灵敏度和特异度，但仍需更加严谨的大宗病例加以验证。我们建议对于损伤初期凝血功能异常的患者，尤其是D-二聚体明显较高的患者，在治疗过程中更早的进行重复CT扫描，尽早发现PHI可能具有潜在的价值。

2.8 影像学因素

在探究PHI的危险/预测因素时，以往不少研究者[4，12，13，18，24，29，37～39]报道首次头颅CT扫描时间、血肿类型、初始血量、中线移位、颅骨骨折等与PHI发生有关。Tong等[29]报道发生PHI和未发生PHI患者伤后首次CT扫描平均时间分别是(1.17 ±0.67)、(1.43 ±1.24)h(P<0.01)。Allison等[37]报道伤后首次CT扫描的时间PHI组(2.0±0.8)h，非PHI组(2.5±1.5)h(P<0.001)。上述研究均显示从受伤到首次CT扫描时间越早，越容易在后续CT上发现出血的进展情况。Stein等[13]报道首次CT扫描显示为SDH的患者, 较其他类型血肿更可能发生PHI。Oretel等[12]报道首次CT扫描显示为ICH、EDH、SDH和SAH者PHI发生率分别为 51%、22%、11%和 17%。有研究[24,37，38]指出SDH的存在使PHI风险增加2～3倍，SAH的存在使风险增加2～6倍。Cepeda等[38]报道初次血肿体积>10 ml，PHI发生机率更大。Yuan等[18]报道中线移位≥5 cm的TBI患者发生PHI的可能性更大。Wan等[4]报道初始CT显示有线性骨折的患者是PHI发生的独立危险因素。此外，现阶段越来越多的研究通过首次CT扫描的征象来预测出血，有研究[33，39]指出CTA扫描的渗漏征及斑点征高度提示血肿扩大的可能；平扫CT存在黑洞征和(或)分叶征、混杂征、漩涡征、岛征的患者,预测血肿扩大具有较高的敏感性[40，41]。总之，CT平扫或CTA影像标志在预测自发性脑出血方面的作用被广泛证实，有潜力提高对创伤性脑出血和PHI高风险患者的早期识别，在临床上还有待加以验证和重视,目前，许多颅脑损伤的处理指南[12，29]强烈建议在损伤后24 h内进行重复CT扫描。有研究者[42～44]主张对于临床表现稳定的轻度TBI患者，可将重复CT检查延迟至48 h，对于中重度颅脑损伤、临床症状不稳定或首次CT扫描发现有可能有进展出血的患者仍推荐4～6 h或8 h内进行重复或连续的CT检查，及早发现PHI。

2.9 其他

Kim等[26]报道吸烟是TBI患者易发生PHI的一个预测指标，使PHI的风险增加6倍，这可能与吸烟容易引起脑卒中的发生机制相似，即吸烟易引起血管动脉粥样硬化，使血管的脆性增加，还可引起颅内动脉瘤的形成、生长和破裂，使TBI患者更容易出现PHI。Allison等[37]指出早期输血患者发生进展性出血的风险降低，Vedantam等[25]指出严重TBI后较高的输血阈值会增加发生严重PHI事件的风险,对于输血阈值为10 g/dl的患者，发生PHI风险要高2.3倍。10 g/dl的输血阈值会影响某些血液动力学结果，频繁过量的输血还可能导致微血管损伤增加，诱发PHI的发生。这也提示在临床工作中要加强对输血阈值的把控，维持较低的血红蛋白输注阈值而又不损害脑灌注，降低严重TBI后发生PHI和相关疾病的风险。Vedantam等[25]报道较高的初始颅内压可增加PHI的风险，这些结果支持对重度TBI患者进行颅内压监测也有警示意义。

3 小结

了解PHI高危因素(年龄、性别、GCS评分、血压与血糖、血脂水平、凝血功能障碍、纤溶指标异常、影像学表现、其他)，对高危患者及早识别或尽早进行干预，制定个体化的预防及治疗措施，降低PHI的发生，减少TBI患者的不良预后，提高其远期生存率及生活质量具有重要的临床和社会意义。