2018年系统性红斑狼疮研究新进展

罗帅寒天 龙海 陆前进

中南大学湘雅二医院皮肤科，长沙410011

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种主要见于中青年女性的自身免疫疾病，发病机制复杂，临床表现多样，大剂量糖皮质激素治疗给患者带来很多痛苦，患者生活质量低下。引起SLE 患者死亡最常见的原因是肾衰竭、脑损害和心力衰竭，虽然数据显示SLE的死亡率在过去50年有所下降，但SLE仍然是美国年轻女性死亡的主要原因［1］。根据美国疾病控制和预防中心2000—2015年的死亡率数据［2］，SLE是5 ～64岁女性死亡的20大主要原因之一。在非洲裔女性和西班牙裔女性中，SLE 在所有年龄组中死亡原因的排名都很高［2］。作为一个不被公众充分了解的疾病，SLE 已经成为一个严重的公共卫生问题［3］，对该病的及时诊断和治疗对患者及社会都有非常重要的意义。2018年国内外关于SLE的基础研究与临床研究取得了很多重要的成果，也给该疾病的治疗带来了新的希望，本文就其主要进展进行综述。

一、基础研究成果

（一）基因组学研究成果

1. RFX1（regulatory factor X1）基因表达缺陷被证明是SLE发病的关键机制之一：RFX1是细胞内重要的转录调控因子［4］，中南大学湘雅二医院皮肤科的研究者首次揭示了炎症因子白细胞介素6（IL⁃6）诱导的转录因子RFX1基因表达缺陷是导致Th17 细胞异常分化及SLE 发病的关键机制之一［5］，该研究团队发现，RFX1 是SLE 患者体内CD4+T 细胞基因发生表观遗传修饰的重要调控因子，而IL⁃6 诱导的RFX1表达降低可改变IL⁃17A基因的表观遗传修饰状态，诱导Th17 细胞分化，进而促进SLE 疾病的发生与发展，体内外实验证明通过干预RFX1 可以显著减轻自身免疫反应和重要器官受累。这一研究成果进一步阐明了SLE的发病机制，并且为SLE治疗提供了潜在的靶点。

2.ST3AGL4、MFHAS1、CSNK2A2 被证明是SLE 易感基因：SLE 的发生和发展与许多易感基因有关［6］，安徽医科大学第一附属医院与香港大学、广州医科大学和伦敦国王学院合作，通过SLE 全基因组关联研究（genome wide association study，GWAS），发 现 了3 个 新 的 易 感 基 因ST3AGL4、MFHAS1 和CSNK2A2［7］。同时此项研究还利用精细定位研究鉴定出潜在的功能性变异位点，证实既往GWAS 发现的易感基因位点可以作为SLE 潜在的治疗靶点，为GWAS研究成果在临床的转化应用提供了新依据。

3.人类免疫球蛋白基因存在增加SLE易感性的分子变异：SLE 发病和多个基因的单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism，SNP）有关［8］，清华大学生命学院和免疫学研究所与北京大学人民医院风湿免疫科的研究者首次发现了编码人免疫球蛋白IgG1重链胞内区的基因区域存在增加SLE易感性的SNP［9］，同时该团队还发现了该位点参与调控B细胞分化和免疫活性的机制［7］。这一成果为研究SLE 的致病机制和精准诊疗提供了新的基因靶点和理论支持。

4.SLE患者罹患心血管疾病的相关基因突变位点：SLE患者罹患心血管疾病的风险较正常人群高2 ～10 倍［10⁃12］，35 ～45岁的SLE女性发生急性心肌梗死的风险比正常人群高50倍［13］，因此预防心血管疾病发生对于SLE患者的预后十分重要。来自瑞典的研究者通过研究自身免疫风险位点的SNP，发现了两个与SLE 患者心血管疾病风险升高相关的等位基因位点，在对传统心血管疾病危险因素进行校正后这些位点的相关性仍然存在［14］。一个是IL⁃19 等位基因rs17581834（T），与SLE 患者发生卒中/心肌梗死相关（OR=2.3，P = 8.5 × 10⁃5）。另一个位点是SRP54⁃AS1 等位基因rs799454（G），与SLE 患者卒中/短暂性脑缺血发作相关（OR=1.7，P=2.5×10⁃5）。这两个位点有望成为预防SLE患者发生心血管疾病的重要靶点。

（二）蛋白质学研究成果

研究发现，Bim 蛋白缺失可诱发狼疮样疾病的产生［15］。Bim蛋白是新近发现的Bcl⁃2蛋白家族促凋亡成员之一［16］，该蛋白作为一种分子“变阻器”，不仅能调控淋巴器官中单核细胞的功能，而且能调控终末器官中巨噬细胞的功能［17］。美国西北大学的研究人员发现，小鼠巨噬细胞的Bim蛋白缺失可诱发小鼠狼疮样疾病，敲除Bim蛋白基因的小鼠可出现抗双链DNA 抗体和狼疮性肾炎等表现［15］。这项研究首次阐明了单核细胞和巨噬细胞的Bim蛋白在小鼠狼疮样疾病发生过程中担任了重要角色，提示Bim 蛋白可作为一种新型治疗靶点开发治疗SLE的新药。

二、临床研究成果

（一）已获批临床应用的生物制剂

1.乌司奴单抗（ustekinumab）：乌司奴单抗是一种针对IL⁃12 和IL⁃23 的单克隆抗体，已被美国FDA 批准用于SLE的治疗［18］。近日一项由9 个国家和地区参与以活动性SLE成年患者的多中心、双盲、随机对照临床试验结果显示，加用乌司奴单抗治疗的受试者临床疗效和实验室指标改善更佳。乌司奴单抗治疗者在12 ～24 周期间复发的可能性显著低于接受安慰剂者。0 ～24周内接受乌司奴单抗者没有发生死亡或治疗后机会性感染、带状疱疹、结核病或恶性肿瘤［19］。该研究结果进一步验证了乌司奴单抗治疗SLE的有效性和安全性。

2.贝利木单抗（belimumab）：在美国和欧洲，贝利木单抗已被批准用于治疗活动性、自身抗体阳性的SLE 患者［20］。近日一项由中国、日本和韩国49个研究中心进行的Ⅲ期随机对照试验结果显示，治疗第52 周，贝利木单抗组SLE反应者指数（SRI）达到4分的反应率较安慰剂组明显升高，SLE疾病活动性指数（SLEDA）降低≥4分的患者百分比也显著升高［21］。贝利木单抗组出现严重发作的风险比安慰剂组低50%。此外，贝利木单抗还能显著减少SLE 患者的糖皮质激素使用量。这一研究成果表明，在东南亚SLE 患者中，贝利木单抗能显著改善疾病活动性，减少糖皮质激素使用量，且具有良好的安全性［21］。

（二）进入Ⅲ期临床试验的新药

1. Olumiant（baricitinib）：Olumiant 是一种口服JAK 1/2抑制剂，已经证实JAK 信号通路依赖的细胞因子与多种炎性和自身免疫疾病的发病相关［22⁃24］。在Ⅱ期临床试验中，314 例SLE 患者以1∶1∶1 比例随机接受安慰剂、Olumiant 2 mg、Olumiant 4 mg［25］治疗。和安慰剂组相比，4 mg组在治疗第24 周时SLE 缓解、SLE 关节炎或皮疹缓解比例达到67%（OR = 1.8，P = 0.0414），而2 mg 组缓解比例达到58%（OR =1.3，P=0.39），提示4 mg 而非2 mg 对SLE 的治疗有效。目前，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Olumiant治疗SLE 的快速通道资格，正在进行Ⅲ期临床研究以评估2种剂量Olumiant治疗SLE的疗效和安全性［26］。

2.AC0058：AC0058是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制剂，BTK 是B 细胞受体通路的重要信号分子［27］，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，对疾病状态下B 细胞的生存及扩散起着重要作用［28］。AC0058 对SLE 有一定治疗作用［29］。目前该药正在美国西南大学研究中心进行Ⅱ期临床试验［29］，以进一步评估AC0058 的安全性及有效性，探索有效的剂量，筛选疗效相关的生物标记物。如果成功，AC0058以及同类的BTK抑制剂有望成为治疗SLE的重要药物。

三、结论

随着对SLE 研究的深入，越来越多在SLE 发病过程中起关键作用的基因和分子被发现，有望成为潜在的治疗靶点，但完整的发病机制仍需要进一步深入研究。需要认识到的是，很多新的研究成果还没有得到很好地转化和实际应用，仍然停留在研究阶段。希望未来能早日实现研究成果的临床转化，早日实现对SLE 患者的精准诊断与个体化治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突