新生儿败血症管理的重点

郭美艳，王红云

(内蒙古医科大学，内蒙古自治区 呼和浩特 010000)

新生儿败血症是由于在新生儿的正常无菌体液(如血液或脑脊液)中存在病原微生物(细菌或真菌)而导致的一种临床综合征，可引起血流动力学改变和其他全身炎症反应综合征[1]。新生儿败血症是引起神经认知后遗症和新生儿死亡的重要原因[2-3]。

1新生儿败血症分类及病原菌

新生儿败血症按发病时间分为早发和晚发败血症。通常在生后72h内出现临床表现或体征时应考虑新生儿早发败血症，这一定义存在的例外情况是B族链球菌引起的新生儿败血症，尽管由围生期病因引起，但可能在生后7天内发病。出生72h后发病的称为新生儿晚发败血症[1]。

早发和晚发新生儿败血症的病因是截然不同的。新生儿早发败血症是在分娩前或分娩时获得的，因此病原微生物通常来自母亲泌尿生殖道。美国新生儿医学网络的数据显示新生儿早发败血症的病原微生物62%是革兰氏阳性菌，其中43%的病例是B族链球菌；37%为革兰氏阴性菌，其中29%为大肠杆菌[4]。晚发新生儿败血症常见于长时间住院和需要侵入性操作的新生儿，通常是在医院环境中获得的病原菌。另外，新生儿晚发败血症也可以在院外发生，最常见的是来自社区的病原菌如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。根据韩国新生儿网络的数据，晚发败血症中72.0%的病原菌是革兰氏阳性菌，凝固酶阴性的葡萄球菌占总数的38.3%，凝固酶阳性的金黄色葡萄球菌占11.4%；革兰氏阴性菌占总数的15.3%，其中大肠杆菌多见，占总数的14%；另有12.0%的病例中可发现真菌[5]。美国新生儿网络数据显示的结果与韩国关于晚发新生儿败血症病原学的研究结果相似[6]。

我国邓文喻等[7]人研究发现，在2015年1月至2017年9月其所研究的372例新生儿败血症病例中，早发和晚发新生儿败血症病原菌革兰氏阳性菌分别占71.84%、57.58%，其中均以凝固酶阴性葡萄球菌为主，而革兰氏阴性菌主要以大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌为主。李秀兰等[8]人在2014年1月至2018年12月血培养阳性的97例新生儿败血症病例中，发现大肠埃希菌和B族链球菌是新生儿早发败血症的主要病原菌；肺炎克雷伯菌和葡萄球菌是新生儿晚发败血症的主要病原菌。同时有学者发现，B族链球菌及真菌检出率呈上升趋势[9]。

2新生儿早发败血症

2.1危险因素

新生儿早发败血症的危险因素包括：①B族链球菌定植：未接受产前预防治疗的B族链球菌定植的孕妇所生新生儿患新生儿早发败血症的可能性比未定植的母亲高25倍[10]；②胎膜早破18h以上：Schrag等人2006年研究发现胎膜早破超过18h的母亲所生新生儿感染的可能性是无胎膜早破的4倍；③绒毛膜羊膜炎：绒毛膜羊膜炎的存在增加了新生儿早期感染的风险[11]。

对于胎龄34周或以下的新生儿，最重要的危险因素是母亲绒毛膜羊膜炎的存在，即母亲发热，体温≥39℃；或在38℃到39℃之间并伴有以下至少一种临床表现：母亲白细胞增多、阴道脓性分泌物或胎儿心动过速。当出现早产并自然分娩，同时母亲胎膜早破或存在绒毛膜羊膜炎时，新生儿患早发败血症的风险大大增加。当通过剖宫产分娩，没有胎膜早破或人工破膜(在先兆子痫患者中，由于产科原因需要中断妊娠)时，出现早发败血症的风险较低[12]。

2.2临床表现、实验室检查及诊断

新生儿早发败血症临床表现是非特异性的，故早期诊断较困难，并且容易出现过度使用抗生素的情况。临床表现是多系统的：全身症状包括发热、体温不稳、反应欠佳、喂养不耐受及水肿等；呼吸系统包括呼吸暂停、呼吸困难及紫绀；循环系统包括心动过速或心动过缓、灌注不良或休克；消化系统包括黄疸、腹胀、呕吐及肝脾肿大；神经系统包括易激惹、嗜睡、肌张力低下、反射减弱或惊厥发作；血液系统有出血或紫癜表现。理想情况下，新生儿可在三个不同的系统中有临床表现，或者在两个与孕妇风险因素相关的系统中表现出临床症状。密切观察患儿早期是否出现新生儿败血症的临床表现是减少抗生素的使用和过度实验室检查的方法之一。

结合患儿出生存在的危险因素与临床表现，可疑新生儿早发败血症诊断时，应尽快完善血培养及脑脊液检查。鉴于新生儿早发败血症尿路感染很罕见，故可不做尿液培养。全血细胞计数和C反应蛋白阴性预测值优于阳性预测值。连续的低C反应蛋白水平有助于排除血培养阴性的新生儿败血症的诊断[1]。

2.3抗生素治疗

不同国家及地区早发新生儿败血症治疗的经验性抗生素选择存在差异。由于氨基糖苷类药物对很多革兰氏阴性菌都有效，而且产生耐药性较少，故针对早发新生儿败血症欧洲及美国等国家首选青霉素类联合氨基糖苷类抗生素。由于氨基糖苷类药物在极低出生体重儿中半衰期长，且具有耳、肾毒性，另外在我国监测血药浓度未普及，所以国内常常首选青霉素类联合第三代头孢菌素，但缺点是一定程度上增加了耐药菌株的出现[13]。为了避免滥用广谱抗生素造成严重后果，有效的办法是普及B族链球菌筛查实验及相关血药浓度监测项目。掌握当地常见致病菌和所在区域流行菌株的耐药情况，有助于医生更加合理的经验性选择抗生素。如果败血症患儿血培养结果呈阳性，那么可根据药敏试验有针对性的选择抗生素。

2.4预防B族链球菌引起的早发新生儿败血症

预防措施主要有以下几方面[14]：①针对所有妊娠35～37周的孕妇普遍筛查链球菌定植情况；②在分娩过程中或胎膜早破时，应对所有链球菌定植的孕妇进行药物预防；③在怀孕期间尿液培养物中发现链球菌(任何浓度)的孕妇在产程开始或胎膜早破时给予药物预防；④前一胎有链球菌感染的孕妇应进行药物预防；⑤筛查结果未知的情况下，出现以下情况时应对患者进行预防：胎龄<37周、胎膜早破>18h、分娩时发热(≥38℃)；⑥对于产前预防，建议采用以下抗菌方案：青霉素初始剂量为500万U，分娩前每4h静脉内给予250万U直至分娩结束；二线方案为静脉注射氨苄西林初始剂量2g，之后每4h静脉注射1g直至分娩结束。

3新生儿晚发败血症

新生儿晚发败血症是指在出生72h后发生的败血症。在新生儿重症监护病房长期住院的早产儿及极低出生体重儿较常发生。最常见的病原菌是革兰氏阳性菌(72%)，特别是凝固酶阴性葡萄球菌；革兰氏阴性菌引起的感染也会发生，同时真菌败血症的发生需引起高度关注。

3.1危险因素

①早产儿：与足月儿相比，早产儿的促炎细胞因子产生较少，自然杀伤细胞活化水平较低，细胞介导免疫反应低下，免疫球蛋白的胎盘转移水平低，血清补体水平低下[15]；②突破自然屏障：皮肤和粘膜的损伤可能是细菌侵袭的入口；③长期留置中心导管是细菌侵袭的入口；④侵入性操作：如气管插管，败血症的风险随着新生儿插管次数的增加而增加；意外脱管需要频繁再插管也是感染的重要原因；⑤使用H2受体阻滞剂：胃酸对细菌增殖和侵袭起屏障作用，使用H2受体阻滞剂可降低防御机制，增加细菌侵袭的风险[16]；⑥长期经验性使用抗生素治疗：使用经验性抗生素治疗早发新生儿败血症超过5天，可增加新生儿晚发败血症的发生率，特别是在母乳喂养量少或第三代头孢菌素过量使用的情况下[17]。

特别注意的是，在院外的足月儿同样也可发生晚发败血症。美国Greenhow等[18]分析了从160 818名入住急诊科的新生儿中采集到的4 255种血液培养物，这些患儿的年龄在1周至3个月之间，每1 000名新生儿的阳性率为0.57；最常见的病原菌是大肠杆菌，这些患儿的感染源多是尿路感染。因此应对可疑新生儿晚发败血症患儿进行尿路感染筛查。

3.2临床表现、实验室检查及诊断

新生儿晚发败血症临床表现和早发败血症一样，为多系统非特异性的。如果早产儿在新生儿重症监护病房中长期住院且有败血症的临床表现怀疑败血症诊断时，建议收集血液、脑脊液和无菌尿液(耻骨上穿刺或导尿)进行培养[1]。在新生儿晚发败血症中最常见的病原菌是凝固酶阴性葡萄球菌，应从两个不同的部位分别采集1mL的血液样本，若在两个不同部位采集的血培养结果均为阳性，则可排除标本被污染的可能。与新生儿早发败血症类似，补充实验室检查例如C反应蛋白，阴性预测值可达99%以上，但阳性预测值不高。C反应蛋白水平与临床表现相结合有助于指导治疗，可以作为停用抗菌药物的指征。进行血培养后密切观察患儿临床表现可为诊断及治疗提供主要信息。

3.3抗生素治疗

经验性抗生素治疗应考虑最可能的病原体及其对该抗生素治疗的敏感程度。虽然新生儿晚发败血症中最常见的病原菌是耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，但这并不意味着最初的经验性治疗方案需要选用万古霉素。多项研究表明，在最初的经验性抗生素治疗方案中不使用万古霉素不会增加死亡率、菌血症持续时间及新生儿晚发败血症的并发症[19-20]。滥用和过度使用万古霉素是导致多重耐药菌群出现和侵袭性真菌感染发生的重要因素。

3.4预防新生儿晚发败血症

预防新生儿晚发败血症的措施主要有：①静脉置管：静脉置管的护理是关键。置管过程要严格无菌操作，置管后加强皮肤护理，尽量减少置管时间(不超过21天)；②无菌操作包：注意中央血管内导管和气管导管无菌消毒，以减少污染；③肠内营养：早期肠内营养可刺激胃肠道成熟，防止绒毛萎缩，并减少细菌通过肠粘膜的移位和侵袭[21]；④母乳喂养：母乳中含有大量的IgA和低聚糖，具有抗感染性；母乳喂养会使肠道菌群更加多样化，从而降低感染的可能性[22-23]；⑤益生菌：虽然有Meta分析表明，益生菌可能有助于预防新生儿晚发败血症，但研究是采用不同类型的益生菌和不同的剂量，治疗的时间亦不相同，所以具体使用问题还有待临床医师进一步总结经验[24-25]；⑥乳铁蛋白：关于乳铁蛋白作为预防新生儿败血症的保护因子的作用有相互矛盾的研究。2009年意大利Manzoni等开展了一项包括472名极低出生体重儿的随机试验，乳铁蛋白组153例，乳铁蛋白和益生菌组151例，安慰剂组(葡萄糖5%)168例，从出生到30天接受上述治疗，结果含有乳铁蛋白的两组比安慰剂组晚发败血症的发生率显著降低。然而，最近在英国进行的一项2 203名新生儿联合随机临床试验中，乳铁蛋白组1 099例，接受蔗糖的对照组1 104例，观察至矫正胎龄34周，结果显示晚发败血症的发生率无显著差异[26]。故目前乳铁蛋白作为新生儿败血症的预防措施仍在评估中；⑦硒的补充：早产极低出生体重儿出生时的硒水平明显低于正常，Aggarwal等[27]人发现以10mg/d补充硒的早产极低出生体重儿晚发败血症发生率明显低于安慰剂组。因此，早产儿特别是极低出生体重儿应注意微量元素硒的补充；⑧维生素D的补充：Siyah等[28]研究发现晚发败血症患儿血清25(OH)D水平低于对照组；在另一项研究中，Agrawal等[29]学者发现175名血培养阳性的晚发败血症足月儿的平均25(OH)D水平低于健康对照组。因此，新生儿积极补充维生素D可能降低发生新生儿晚发败血症的风险。

新生儿败血症是新生儿发病率和死亡率的常见原因。新生儿败血症的管理是一项巨大挑战，其临床表现是非特异性的，因此密切观察患儿，仔细评估危险因素并结合临床表现综合分析对于诊断至关重要。若诊断可疑新生儿败血症时，在进行经验性治疗之前务必进行细菌学分析，经验性抗生素的应用和选择最适合的治疗方案尤为重要。另外，在新生儿败血症的经验性抗生素治疗中避免常规使用万古霉素，可以减少细菌耐药性和侵袭性真菌感染的出现。