CD38 在心脑血管疾病中的研究进展

王艳滢 焦 磊 张 莹

哈尔滨医科大学药学院药理学教研室，黑龙江哈尔滨 150081

随着社会日益发展和人们饮食、生活习惯的改变，心脑血管疾病也随之加重，严重影响人们的正常生活。根据世界卫生组织统计，我国每年因心脑血管疾病死亡人数有300 万人，并且死亡率高于其他疾病，目前死亡率仍处于上升阶段，因此防治心脑血管疾病刻不容缓。目前尚不清楚靶向治疗心脑血管疾病的特定标志物以及可以防止或预防疾病发展的有效方案，因此，心脑血管疾病的发病机制需要进一步研究。CD38 与许多疾病的代谢调节和发病机制有关，也广泛参与调控心脑血管相关疾病的发生与发展。现对CD38 在心脑血管相关疾病中的调控机制进行综述。

1 CD38 的基本介绍

1.1 CD38 的结构

CD38 是一种环状ADP 核糖水解酶，分子量为45 kD，其在免疫细胞中表达较为广泛。CD38 组成包括短的胞质尾[氨基酸（aa）1～21]、跨膜结构域（aa 22～42）和细胞外结构域（aa 43～300）[1]。

1.2 CD38 的功能

CD38 是一种具有受体和酶介导功能的多功能蛋白。在生理水平上，CD38 与代谢的调节以及多种疾病的发病机制有关，这些疾病包括衰老、肥胖、糖尿病和心脏病等。但是大多数功能是由CD38 酶促活性介导的，在细胞增殖、肌肉收缩、激素分泌和免疫反应中起重要作用[2]。

1.3 CD38 的酶活性和受体/配体活性

CD38 的酶活性比较复杂。它的一个已知功能是作为NADase 酶，介导NAD 水解，从而产生副产物ADPR和烟酰胺。CD38 还可以通过其ADP 核糖环化酶活性催化NAD 的环化反应，从而产生cADPR。CD38 的另一种已知底物是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP），可通过碱基交换反应将其水解为烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）[2-4]。CD38 不是规范的受体结构，具有相当短的胞质尾，故无法单独激活下游信号传导。因此，CD38 需要与其他信号传导受体直接结合，才能发挥其自身的独立功能。

2 CD38 与心脑血管疾病的关系

CD38 与代谢的调节以及多种疾病的发病机制有关。CD38 作为一种膜蛋白，包含一个跨膜结构域，一个短的N 末端胞质尾和一个羧基末端胞外域[5]。羧基末端胞外结构域执行其酶功能[2，6]。

2.1 CD38 与心肌肥厚及肥胖

心肌肥厚主要发生在长期应激超载的情况下，心脏肥大最初可能是一种代偿反应，暂时增加并维持心输出量，但长期的肥大刺激最终可能导致心肌收缩力下降、失代偿和心力衰竭[7]。肥胖是当今时代的健康问题之一，Barbosa 等[8]发现，蛋白质CD38 在高脂饮食（HFD）期间作为体重调节剂的新作用，证明了CD38的缺乏保护小鼠免受HFD 诱发的肥胖，并且对其机制的分析表明，这种对饮食诱导的肥胖的抵抗至少部分是通过NAD 依赖性激活SIRT-PGC1α 轴，这是一个公认的级联反应，参与调节线粒体生物发生和能量稳态。Barbosa 等[8]认为，CD38 通过调节NAD 水平，可以控制SIRT 活性和PGC1α 的激活，进而调节能量代谢和肥胖。本研究为CD38 提供了新的、关键的生理作用，并为该酶的作用机制提供了新的机制。Guan 等[9]首先提供了CD38 缺乏通过激活SIRT3-FOXO3 介导的抗肥厚信号通路和抑制Ca2+钙调神经磷酸酶-NFAT 介导的促肥大通路，并且CD38 缺乏可适度改善Ang-Ⅱ引起的心肌肥大的心脏功能。

2.2 CD38 与缺血再灌注及心脏保护

缺血/再灌注（I/R）损伤是指损伤发生时流向心肌的血流受阻，从而血液流向缺血性心脏，最终对心肌产生不可逆的氧化应激损伤[10]。Ge 等[11]研究发现，CD38 基因敲除小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）通过抑制活性氧（ROS）的产生和Ca2+的超载来抵抗氧化应激。Guan 等[12]近期研究发现，CD38 缺乏症在体外和体内均可显著保护心脏免受I/R 损伤，它的保护作用主要与通过激活SIRT1/FOXO 信号通路抑制心肌细胞内ROS 的产生和细胞内Ca2+超载有关。James 等[13]发现，高效CD38 抑制剂78c 在I/R 体外模型中具有心脏保护的作用。虽然CD38 缺乏症可保护心脏免受I/R 损伤和HFD 诱发的小鼠肥胖，但CD38 在HFD 诱发的心脏损伤中的作用仍不清楚。Wang 等[14]在体内和体外研究中发现，CD38 缺乏症通过激活SIRT3/FOXO3 信号传导通路来调节心肌细胞的氧化还原稳态，脂质代谢和细胞凋亡，从而显著保护心脏免受脂质诱导的伤害，这一发现为阐明脂质诱导的氧化应激和心脏损伤的机制提供了新的见解。

2.3 CD38 与心力衰竭

衰老是细胞停滞的不可逆状态，受遗传和环境因素调控。衰老的特点涉及基因组不稳定、端粒磨损、线粒体功能障碍、ROS 积累等各个方面[15]。Aksoy 等[16]发现，在CD38 缺乏症小鼠的心脏和脑组织中NAD 的含量显著升高。Camacho-Pereira 等[17]研究表明，在衰老过程中，肝脏、肌肉和脂肪组织中CD38 的表达逐渐增加，并且CD38 参与衰老可能部分归因于SIRT3 活性的下调。Tarrago 等[18]报道，逆转组织中NAD+下降，并且CD38 特异性抑制剂可缓解衰老的一些代谢特征。Wang 等[19]研究发现，d-半乳糖（d-gal）促进心肌细胞衰老并增加ROS 的产生，衰老心肌细胞中CD38的表达上调，而老龄小鼠心脏中NAMPT 和SIRT1的表达下调。研究发现，CD38 敲低可以减轻d-gal 诱导的心肌细胞衰老和氧化应激，而SIRT1 特异性抑制剂EX-527 逆转了CD38 缺乏对衰老和氧化应激的影响。因此，CD38 介导的NAD+/SIRT1信号在d-gal 诱导的心肌细胞衰老中起重要作用。

2.4 CD38 与脑缺血

细胞生物能量代谢中的几种酶需要NAD 作为其活性的必要辅助因子。缺血损伤后NAD 耗竭可导致细胞死亡，并与多-ADP-核糖聚合酶（PARP1）的过度激活以及NAD 消耗酶CD38 的增加有关。CD38 在炎症反应中也发挥着重要作用。Aaron 等[20]对CD38 基因敲除（CD38KO）小鼠和野生型小鼠进行了短暂的前脑缺血，在缺血性损伤后，CD38KO 小鼠的组织学和神经学结果均有明显改善。在野生型小鼠再灌注过程中检测到的海马NAD 水平的降低在CD38 KO 动物中只是短暂的，这表明CD38 有助于缺血后NAD 分解代谢。令人惊讶的是，与野生型动物相比，CD38KO 动物的缺血前多-ADP-核糖（PAR）水平显著高于野生型动物，并且缺血后与野生型动物的升高水平相比，CD38KO 动物多-ADP-核糖（PAR）水平减少。在CD38KO 小鼠中，高PAR（poly-ADP-ribose）水平是由于聚ADP-核糖糖水解酶 （PARG） 表达水平降低所致。因此，缺乏CD38 活性不仅可以直接影响炎症反应，而且还会使参与NAD 代谢的酶的表达水平发生无法预测的改变。虽然CD38KO 小鼠对缺血性脑损伤表现出明显的保护作用，但与NAD 代谢相关的酶活性变化使CD38 在缺血性脑损伤机制中的作用更加复杂。

炎症过程会严重影响缺血性脑卒中的脑损伤和临床损伤。因此，Choe 等[21]研究了脑缺血再灌注小鼠模型中脑卒中CD38 的动力学以及CD38 缺乏对细胞因子产生、炎症和脑损伤的影响。研究发现在局部I/R后，与野生型小鼠相比，趋化因子MCP-1 的局部表达在CD38 缺陷型小鼠中减弱。相反，6 h 后在外周血中未观察到明显的MCP-1 表达诱导。并且CD38 缺陷小鼠的缺血半球中浸润性巨噬细胞和淋巴细胞较少，而小胶质细胞的数量未改变。野生型小鼠局灶性脑缺血后巨噬细胞和CD8+细胞中CD38 表达上调，而小胶质细胞中CD38 表达未改变。最后，还证明了CD38 缺陷可减轻小鼠临时性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型再灌注3 d 后的脑缺血损伤和持续的神经功能缺损。脑卒中后CD38 受到不同程度的调节，其缺乏会减弱局部I/R 缺血后趋化因子的产生，以及免疫细胞的浸润和脑损伤。因此，CD38 可能是缺血性脑卒中的治疗靶标。

2.5 CD38 与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化过程中巨噬细胞脂质的积累以获得性溶酶体储存功能障碍为特征，溶酶体TRP-ML1释放的Ca2+在促进脂质内吞转运中起着至关重要的作用，NAADP 的Ca2+信使可以显著地促进这一过程，防止溶酶体脂质积累[22]。烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸酯是一种有效的细胞内Ca2+第二信使，通过从溶酶体中释放Ca2+参与各种病理生理过程[23-26]。该核苷酸信号分子主要催化CD38 ADP-核糖基环化酶的产生，该酶催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸中烟酰胺基团与烟酸的交换[27-30]。Xu 等[31]研究证明，NAADP 是一种CD38 来源的溶酶体Ca2+信使，对于小鼠巨噬细胞中溶酶体的游离胆固醇外流至关重要。随着CD38 基因的缺失，溶酶体中游离胆固醇的释放在巨噬细胞中明显减弱，导致溶酶体游离胆固醇分离，溶酶体脂质增高和动脉粥样硬化的发生，表明CD38/NAADP 信号通路在动脉粥样硬化的病理生理过程中发挥关键作用。

3 小结与展望

CD38 作为一种定位于膜上的Ⅱ型跨膜糖蛋白，它的复杂功能使其在不同心脑血管相关疾病中通过不同的途径发挥重要的作用。

对于CD38 在不同心脑血管疾病中的作用，研究者还需要解决很多问题。这些问题将通过发现和识别新的细胞生长调节机制来解决。了解细胞内信号转导和不同信号通路之间的信息交换以及细胞内钙调控机制，将有助于纠正许多疾病的钙调控异常。总之，CD38 分子结构和功能的复杂性以及许多尚未解决的问题为今后的研究提供了广阔的空间。随着对CD38分子研究的不断深入和认识的不断加深，将为心脑血管疾病研究的发展提供良好的基础和新的方向。