从基础到临床：2019年胰腺癌研究进展

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，上海市肿瘤研究所，上海 200127

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是近年来发病率快速上升的一种高度恶性的肿瘤，其5年生存率仅为6%。2018年在全球范围内估计有超过45万胰腺癌新发病例，死亡超过43万例［1］，预计到2030年，胰腺癌将成为全球癌症相关死亡的第二大原因［2］。中国最新的流行病学调查结果显示，全国新发胰腺癌9.5万例/年，死亡8.5万例/年［3］，逐年升高的发病率和居高不下的死亡率使其成为癌症疾病负担增加的一大原因。尽管近年来在胰腺癌综合与精准治疗领域出现一些新进展，但胰腺癌总体的预后依旧很差，亟待更多基础、转化与临床研究从诊断、治疗、预后等各方面带来胰腺癌诊疗的新进展。本文对2019年胰腺癌相关基础、转化与临床研究进行综述。

1 胰腺癌发病因素的相关研究进展

胰腺作为人体重要的内分泌和外分泌器官，其恶性病变与生活方式及体内外环境改变息息相关；同时约90%的胰腺癌患者具有KRAS驱动基因突变，相关流行病学研究显示，胰腺癌具有家族聚集性，表明胰腺癌的发生、发展是由生活方式及环境与基因突变等遗传因素共同作用的结果。

1.1 生活方式及环境因素

根据当前证据，胰腺癌的危险因素包括吸烟、慢性糖尿病和肥胖，其他强烈相关危险因素包括饮酒、水果和蔬菜的低摄入以及口腔卫生等。

1.1.1 吸烟

先前研究通过研究人群吸烟率和吸烟者罹患胰腺癌的风险发现，有20%～25%的胰腺癌可以归因于吸烟［4］，澳大利亚的一项超过36万样本的前瞻性研究队列计算近期和先期吸烟解释了未来21.7%的胰腺癌负担［5］。吸烟依旧是胰腺癌最明确、最常见且可控可预防的危险因素。

1.1.2 肥胖、糖尿病和慢性胰腺炎

大量的流行病学证据显示，肥胖和糖尿病可增加患胰腺癌的风险，慢性胰腺炎则可能通过炎性微环境促进胰腺癌的发生、发展。近期有研究关注到了三者的关系，在胰腺癌早期病变过程中，胰腺脂肪分数（pancreatic fat fraction，PFF）是肥胖、糖尿病和慢性胰腺炎的共因子［6］，其升高与胰腺癌发生、发展及不良预后相关，提示将这三者联系起来，用于富集高危人群与分层，将减少未来胰腺癌疾病负担。

1.1.3 其他危险因素

饮酒、饮食及其他生活方式也与胰腺癌相关。欧洲肿瘤前瞻性研究（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition，EPIC）分析了中位随访时间15年的超过40万样本［7］，指出戒烟与健康的生活方式对胰腺癌的预防具有积极的影响。研究将吸烟、乙醇摄入、饮食相关暴露、锻炼以及肥胖指数［包括体质量指数（body mass index，BMI）和腰臀比］纳入形成健康生活指数（healthy lifestyle index，HLI），为公众的健康筛查提供了参数参考。另一项来自英国30万不吸烟女性的前瞻性研究［8］则认为该人群中咖啡摄入与胰腺癌患病风险之间没有统计学上的显著关联。此前已有多项研究提示口腔致病菌感染与胰腺癌相关；导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是可以发展为浸润性胰腺癌的一种胰腺囊性肿瘤，Gaiser等［9］发现IPMN的囊液中存在口腔菌群（包括核梭状芽孢杆菌和毗邻颗粒链菌）富集，提供了口腔菌群作为胰腺癌病因学的新证据。在肠道菌群研究中，近年来已知胰腺内细菌感染可以通过介导免疫抑制促进胰腺癌发生、发展，Aykut等［10］证实真菌可以介导胰腺癌的发生、发展。研究揭示，胰腺癌中的真菌种属与正常胰腺和肠道内真菌明显不同，某些真菌可以通过消化道进入并聚集于胰腺。相比正常胰腺，胰腺癌中的真菌数量上升3 000倍，其中马拉色真菌明显聚集，通过其真菌壁的多聚糖激活甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）进而激活补体级联反应，并通过促进肿瘤细胞增殖和侵袭、抑制免疫应答介导胰腺癌的发生、发展。

1.2 高危人群与遗传筛查

对胰腺癌高危人群的定义主要分为家族性胰腺癌（familial pancreatic cancer，FPC）、遗传易感人群、遗传性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）和具有目标基因突变且一级亲属胰腺癌病史的人群。

国际胰腺肿瘤筛查（International Cancer of the Pancreas Screening，CAPS）会议最近更新了胰腺癌高危人群的管理和筛查建议［11］：建议将具有胚系有害突变（包括LKB1/STK11、CDKN2Ap16、BRCA2、PALB2、MLH1/MSH2/MSH6、ATM、BRCA1）人群根据年龄和家族史列为不同等级监测对象。对于具有家族史但没有目标基因突变的人群，建议50岁以后开始监测。

2 胰腺癌基础研究进展

2.1 胰腺癌发生、发展

KRAS突变是胰腺癌中最主要的驱动基因突变，KRAS的功能失控通过下游信号转导通路影响肿瘤细胞增殖迁移和侵袭、调控细胞代谢、分化乃至免疫应答。Humpton等［12］发现低能量环境中肿瘤细胞可通过KRAS促进BNIP3L/NIX表达和选择性线粒体自噬，进而限制线粒体的葡萄糖供给和增强氧化还原反应能力，该研究提示了一个新的KRAS效应通路和潜在治疗策略。

KRAS蛋白作用于胰腺癌细胞表面多个促进肿瘤恶性进展和维持肿瘤细胞生长的信号分子，在动物模型中抑制致癌基因KRAS后依旧存在疾病复发的问题，研究者在采取多靶点抑制的策略指导下，开发了一个功能性靶点发现平台，进而发现了胰腺癌细胞表面蛋白谱中的SDC1（CD138），该分子受KRAS上调后调节细胞巨胞饮作用，是胰腺癌维持和进展的关键分子之一。研究明确了KRAS信号和可靶向治疗的分子驱动营养获取通路的相互联系，提供了癌基因驱动的表面蛋白组注释作为确定特定肿瘤治疗靶点的一种治疗策略［13］。

2.2 胰腺癌微环境

美国麻省总医院的Ligorio等［14］通过单细胞RNA测序和蛋白质分析技术，阐述了肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）在调节胰腺癌异质性中的作用，证明了基质通过改变肿瘤固有pattern腺体对塑造肿瘤结构的作用。研究明确了朝向侵袭性上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和增生（proliferation，PRO）表型单细胞亚群及其空间分布并进行量化，再通过不同肿瘤腺体单元进行分类，从而证明了间质通过改变肿瘤腺体的固有模式而塑造肿瘤结构，并与临床预后相关。

胰腺星状细胞（pancreatic satellite cell，PSC）是胰腺癌免疫抑制微环境中一种特殊的肿瘤相关成纤维细胞，其激活是导致胰腺癌产生大量间质成分的主要原因之一，PSC和胰腺癌细胞之间存在相互作用，不仅增强肿瘤的进展和转移，还维持各自的活化，形成恶性循环，加速肿瘤的发生、发展、转移和耐药。Shi等［15］发现活化的P S C 的旁分泌白血病抑制因子（leukaemia inhibitory factor，LIF）可以调节细胞分化和EMT状态，在PDAC小鼠模型中阻断LIF能够减慢肿瘤进展并提高化疗效果。研究提供了靶向胰腺肿瘤微环境中细胞间相互作用的一个新靶点。

3 胰腺癌早期诊断、疗效与预后评估相关研究进展

3.1 早期诊断

一直以来胰腺癌的早期诊断并不乐观，80%～85%的胰腺癌患者诊断时分期为局部进展期或远处转移期，仅有15%～20%的患者具有手术切除的指征［16］。根据胰腺癌的高危因素、遗传风险等作出早期诊断与患者预后高度相关。随着新辅助治疗、辅助治疗等在胰腺癌综合治疗中的发展，有望将可治愈患者的比例从15%提高到50%或更高，其中关键的因素之一就是提高胰腺癌的早期诊断率。除了高危人群筛查与监测，通过癌前病变、生物标志物、影像学等各种手段与途径提高可切除胰腺癌的诊断率虽然困难重重，但无疑十分重要。国内学者分别通过检测胰腺癌细胞外囊泡中的长链非编码RNA和胰腺癌组织和细胞中的microRNA提供了胰腺癌早期诊断的潜在选择［17-18］，需要结合更多可靠临床数据进一步探索。

3.2 疗效评估

DW-MRI是MRI的弥散加权成像，可以通过组织中水分子运动受限程度和方向反映组织结构变化，日本的DIFFERENT Ⅱ期前瞻性研究（NCT02777463）纳入了28例局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）和交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）患者，在新辅助治疗前后用DW-MRI以收集肿瘤大小、全肿瘤的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC），以及18F-FDG的SUVmax值和CA19-9。初步分析结果显示治疗前后的ADC值改变与肿瘤细胞杀伤率相关（R=0.630/0.714，P＜0.001）［19］，其可能作为术前新辅助治疗的新的疗效评估指标。

3.3 预后分析

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是少量游离循环于肿瘤患者血液中的小片段DNA，分析ctDNA相对于患者正常基因组的位点突变信息可以提供肿瘤诊断、预后和肿瘤监测信息。Bernard等［20］通过对34例BRPC患者外泌体DNA（exosome DNA，exoDNA）监测发现，新辅助治疗后exoDNA的出现与疾病进展显著相关，外周血可检测到ctDNA和exoDNA（MAFs≥5%）的患者，其无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）都显著缩短。德国海德堡大学研究提出了胰腺癌新辅助治疗手术切除后生存的预后因素［21］，研究评估了190例LAPC和280例BRPC以及72例存在寡转移且接受手术切除的患者，R0手术的中位OS为25.1个月，R1＜1 mm为15.3个月，3年OS率为35.0%和20.7%（P=0.007 6）。多因素分析提示术前CA19-9水平、淋巴结状态、转移类别和血管受累都是整体生存的重要预后因素，而切缘状态并非生存的独立预后因素。

4 胰腺癌转化与临床研究进展

4.1 胰腺癌精准分型

随着靶向治疗和精准医学的出现和发展，传统的组织病理学检查和分型越来越难以满足临床上不同治疗方案的选择，通过基因组学和转录组学对胰腺癌进行亚型分类，将为临床精准治疗提供更准确的信息，在延长患者生存的同时，也可作为新药研发和临床试验靶点选择及人群筛选方式的参考。

从胰腺癌分子分型被提出开始，通过整合不同组学数据，各国研究者提出了多种胰腺癌分型策略，这些分型目前更需要的是临床验证，利用分析亚型对胰腺癌患者的治疗策略进行筛选，2018年加拿大COMPASS研究［22］利用胰腺癌分子亚型选择不同的一线化疗方案（mFOLFIRINOXvsAG），获得了一类患者使用mFOLFIRINOX的最长PFS。通过不同的分子亚型对应临床药物和治疗方案的匹配，有可能将胰腺癌的治疗效果提高到新的台阶。

4.2 胰腺癌局部治疗

4.2.1 外科治疗

外科手术切除作为胰腺癌唯一可能治愈的治疗手段，其本身的安全性、有效性和适应证一直以来备受关注。近10年来在胰腺癌手术安全性和有效性方面的进展使胰腺癌围手术期死亡率降到了3%，5年OS率接近30%；且手术适应证已扩大到了局部晚期肿瘤，为更多患者带来了生存机会。

一项大规模的国际研究调查了欧洲和美国的可切除胰腺癌切除治疗的差异，各国之间的总体和Ⅰ～Ⅱ期年龄标准化切除率都存在巨大的差异（总体切除率爱沙尼亚为13.2%，斯洛文尼亚为21.2%，Ⅰ～Ⅱ期肿瘤切除率挪威34.8%vs美国68.7%）［23］。国内的胰腺癌切除率缺乏多中心统计，但显然存在地区间、中心间差异大的情况。

来自荷兰的一项多中心双盲随机对照临床试验比较了开放远端胰腺切除术和微创远端胰腺切除术的治疗效果和恢复时间差异［24］。研究1∶1纳入了共108例受试者，微创远端胰腺切除术组的功能恢复时间为 4 d，开放远端胰腺切除术组为6 d（P＜0.001），微创远端胰腺切除术组失血量更少（150 mLvs400 mL，P＜0.001）而手术时间延长（217 minvs179 min，P＜0.005）。尽管总体并发症发生率并未降低，微创远端胰腺切除术能够减少远端胰腺癌患者延迟胃排空情况，提高生活质量。

对于LAPC和BRPC的新辅助方案依旧存在争议，瑞典卡洛琳斯卡大学医院的单中心回顾性研究评估了168例接受新辅助治疗的患者［LAPC为132例（85%），BRPC为22例（14%）］，其中仅40.3%的患者接受了全剂量的新辅助治疗，34.6%的患者接受了FOLFIRINOX方案治疗。BRPC和LAPC的患者OS率相近（中位OS为15.0个月vs14.5个月，P=0.40），接受切除手术的BRPC和LAPC患者的OS也相近（中位OS为31.9个月vs21.8个月，P=0.70）。无论是否完成新辅助治疗或不同方案选择，接受切除术的患者总体生存显著优于未行手术切除的患者（中位生存期22.4个月vs12.7个月，P＜0.001）。因此无论是否完成新辅助治疗或不同方案选择均推荐在治疗期间出现进展且符合手术指征的患者接受手术治疗［25］。

4.2.2 放射治疗

胰腺癌放射治疗的积极意义在于通过化疗等全身治疗控制远处转移的同时提供控制局部病灶的方案，因此近年来对胰腺癌放射治疗的探索主要集中在放疗的术前还是术后应用，立体定向与常规放疗对比，放疗技术的更新以及不良反应上。

对于切缘阴性患者，术后辅助放射治疗存在争议。Kamarajah等［26］分析美国国家癌症数据库发现，术后放射治疗与生存获益相关（HR=0.89，P＜0.001），且与淋巴转移状态相关（N1期HR=0.68，P=0.007；N2期HR=0.59，P=0.04），因此推荐R0切除后淋巴结阳性患者接受术后辅助放射治疗。

对于无法手术切除的局部晚期胰腺癌患者，Gemox联合螺旋断层放疗的Ⅱ期研究显示可能的生存获益（中位PFS为9.3个月，中位OS为15.8个月）［27］，提供了可能的治疗选择。

4.2.3 介入治疗

对于不能手术切除的晚期胰腺癌患者，持续性动脉内灌注化疗、125I 粒子植入、射频和微波消融和不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）等介入治疗手段是可行的选择。

IRE作为一项新兴的介入消融手段，在胰腺癌治疗中具有保护血管、胆管等重要组织结构，减少术后并发症的优势。Zhao等［28］研究发现通过免疫原性细胞死亡，在胰腺癌微环境中激活树突状细胞，减轻基质诱导的免疫抑制状态，IRE联合抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗体治疗PDAC小鼠原位模型显著延长生存。研究提供了增强胰腺癌免疫治疗效果的一种联合治疗方案。

4.3 胰腺癌内科治疗

胰腺癌内科综合治疗的研究终点已经开始从传统的化学治疗向包括靶向治疗、免疫治疗的综合治疗转变，越来越多的成药靶点开始在胰腺癌中进行探索，越来越多的治疗方案从后线治疗转向一线治疗甚至辅助治疗、新辅助治疗，胰腺癌的多线治疗队伍正在不断壮大，为患者的长期生存带来希望。

4.3.1 新辅助治疗

临床观察发现由于先前患有心血管疾病而服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的胰腺癌患者具有更长的生存期，临床前研究提示这类药物可能有减轻肿瘤细胞恶性程度、改变肿瘤微环境、激活免疫、常态化细胞外基质等作用。麻省总医院开展的前瞻性单臂Ⅱ期研究通过联合FOLFIRINOX和氯沙坦（一种ARB）以及后续短程放化疗（卡培他滨）用于局部晚期胰腺癌患者的新辅助治疗，49例受试者中R0切除率达到69%，接受切除手术的患者中位PFS为21.3个月，中位OS为33个月［29］。后续研究将通过生物标志物检测评估氯沙坦在治疗中发挥的作用和探索这些药物单用和联系免疫治疗的效果，其中有一项多中心Ⅱ期研究正在进行中（NCT03563248），旨在探索氯沙坦和纳武单抗联合FOLFIRINOX和SBRT治疗局部进展期胰腺癌的疗效。

日本的Prep-02/JSAP-05Ⅱ/Ⅲ期研究给出的研究摘要［30］显示，对于可切除胰腺癌，吉西他滨联合替吉奥（S-1）新辅助治疗相比直接手术（术后均替吉奥辅助治疗），尽管3/4度不良反应高发（73%），但肝脏复发转移率显著降低（30.0%vs47.5%），OS也获得了延长（36.7个月vs26.6个月；P=0.015）。提示对于可切除胰腺癌，术前新辅助治疗可能控制肝脏的亚临床转移灶。

4.3.2 辅助治疗

先前的临床研究证明对于转移性胰腺癌，白蛋白结合型紫杉醇（Nab-P）联合吉西他滨（gemcitabine，G）治疗能够延长患者的OS。2019美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上公开的APACT研究聚焦于白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨用于PDAC术后辅助化疗的有效性和安全性。共866例患者随机化分组，共有69%的患者完成了6个周期的治疗。中位随访38.5个月，独立评审人（independent reviewer，IR）评估的中位无病生存期（disease-free survival，DFS）（N=439）为19.4 个月（nab-P/G）vs18.8个月（G）（HR=0.88，P=0.1824）。研究者评估的DFS（N=571）为16.6 个月（nab-P/G）vs13.7个月（G）（HR=0.82，P=0.0168）。中期分析的OS（N=427）为40.5个月vs36.2个月（HR=0.82，P=0.045）［31］。该研究中，独立评审的DFS在两组中差异无统计学意义。但研究者的DFS和中期OS结果显示，nab-P/G能够延长DFS和OS，对无法选择FOLFIRINOX方案的患者，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨提供了辅助化疗的一种可能选择；但更确切的结论依旧要看后续研究的结果。

2017年，ESPAC-4研究使用吉西他滨联合卡培他滨作为辅助治疗方案，较对照组获得了接近3个月时间的中位OS延长［32］。后续数据分析分别证实了切缘状态［33］和复发方式（局部复发和远处转移）［34］作为生存预测指标的作用。相比R1直接切缘阳性的中位OS（18.7个月），R0＞1 mm（24.9个月）和R1＜1 mm（25.4个月）都有更长的生存时间，研究结论也属意料之中。而在两个亚组中，无论是局部复发还是远处转移，至复发时间及OS差异均无统计学意义，胰腺癌作为一个系统性疾病，术后的系统性治疗依旧十分重要。

4.3.3 晚期胰腺癌综合治疗

4.3.3.1 化疗

晚期胰腺癌患者的治疗在近年来虽有进展但标准治疗药物的选择依旧停留在吉西他滨和5-FU以及铂类药物为主的化疗方案。FOLFIRINOX标准方案和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇分别带来了11.0和8.5个月的中位OS，缓解率分别为31.6%和23.0%，且两个方案均存在较大的不良反应，对患者的耐受性提出了巨大挑战。西班牙的一项Ⅰ/Ⅱ期研究探索了体力状况较差的患者，使用AG方案的有效剂量和安全性［35］。在Ⅰ期研究阶段，纳入的患者分别进入AG不同剂量和周期的组中，其中3周方案的B和D组进入了Ⅱ期研究，分别纳入了111和110例患者，分别给予白蛋白结合型紫杉醇100和125 mg/m2，吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8、15天。结果显示，两组的缓解率相近（24%和28%），3/4级不良反应主要包括贫血（12%和7%）、中性粒细胞减少（32%和30%）、血小板减少（7%和11%）、乏力（14%和16%）和神经毒性（11%和16%），两组的中位PFS分别为5.7和6.7个月。研究者认为，对于体力状况较差的患者，两个剂量的白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨都是可以考虑的选择方案。

4.3.3.2 靶向治疗

随着二代测序技术的发展，胰腺癌精准治疗的希望也越来越大，但目前仍存在诸多困难，如组织获取难度高，组织中肿瘤细胞数量少，以及关键的一点——缺少可治疗的靶点。2019年ASCO会议上公布的POLO研究［36］使捉襟见肘的现状有所改观。在胰腺癌人群中有4%～7%的患者具有BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）突变，对于BRCA基因突变的胰腺癌细胞，多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂能够通过影响DNA损伤修复从而使肿瘤细胞特异性死亡。在POLO研究中，研究者基于前期研究—具有胚系BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者一线接受铂类药物方案化疗往往效果较野生型的患者更好—结合PARP抑制剂较好的安全性，将针对BRCA基因突变的PARP抑制剂应用到胰腺癌的维持治疗中并取得了成功。研究采用了两个严苛且重要的纳入标准：具有胚系BRCA基因突变且在一线铂类药物方案标准治疗过程中未出现进展，研究中共有21.7%（43/198）的患者在一线治疗中出现进展而无法随机化。因此本项POLO研究奥拉帕利维持治疗组获得的7.4个月的中期PFS，同时带来了生存获益，与安慰剂组相比，奥拉帕利使疾病进展的风险降低了47%（HR=0.53）；1年后，接受奥拉帕利治疗的患者中有33.7%没有出现疾病进展，而接受安慰剂的患者为14.5%。两年后，接受奥拉帕利治疗的患者中有22.1%无疾病进展，而服用安慰剂的患者为9.6%。POLO研究是胰腺癌中首个基于生物标志物的靶向治疗显著获益的Ⅲ期临床研究，开启了胰腺癌个体化精准治疗的时代。除了PARP抑制剂单药治疗，多个临床研究正在探索PARP抑制剂联合其他治疗方式治疗没有DDR突变的患者的疗效，但奥拉帕利联合多种化疗方案（包括吉西他滨或伊立替康+顺铂等）均存在毒性问题，之后或许应探索PARP抑制剂联合减量化疗的临床疗效。

除了DNA损伤修复途径，目前胰腺癌靶向治疗领域的策略主要还包括靶向多种通路的抑制剂、靶向胰腺癌代谢、靶向细胞外基质等。KRAS基因突变在约90%的胰腺癌中出现，是主要的驱动基因，但靶向KRAS蛋白的药物研发极其困难，目前仍没有相对较成功的靶向KRASG12D的药物进入临床研究。在这样的条件下，人们将方向转向了靶向其主要的下游效应通路，包括RAS-RAF-ME-ERK通路和PI3K-PDPK1-AKT通路。在临床前研究中，两个团队分别证明了抑制ERK或MEK来抑制MAPK信号通路［37,38］的治疗，在KRAS突变的胰腺癌细胞系因保护性的自噬反应而产生耐受。研究者尝试探索靶向抑制MEK和抑制自噬是否具有协同作用，并在1例患者中获得了部分缓解（partial response，PR）［37］。相关临床研究（NCT03825289）目前正在入组中。其他靶向通路的抑制剂包括TRK抑制剂、CDK4/6抑制剂、ALK抑制剂等目前也正在临床研究阶段，2019 年暂无研究数据披露。

Devimistat是一种选择性抑制肿瘤细胞线粒体三羧酸循环的药物，研究者认为其可能通过减少线粒体的代谢产物，从而使细胞缺少DNA错配修复的有效物质而与化疗药物发挥协同作用。在Ⅰ期研究中，devimistat联合mFOLFIRINOX治疗了20例转移性胰腺癌患者，安全性尚可，缓解率为61%，其中3例患者出现完全缓解（complete response，CR），目前该药物联合 mFOLFIRINOX的多中心Ⅲ期开放标签的临床研究［39］（NCT03504423）正在进行中。

靶向间质治疗也是近年来比较受关注的一种策略，除了PEGPH20靶向透明质酸、FAK抑制剂减少胰腺癌间质成分，BTK抑制剂在临床前研究中也获得了成功，通过抑制B细胞受体信号通路中的Bruton酪氨酸激酶，可以使M2型巨噬细胞转分化为M1型抗肿瘤的巨噬细胞，从而与吉西他滨协同发挥抗肿瘤作用。但最新报告的RESOLVEⅢ期临床研究摘要显示，在434例进展期胰腺癌患者中未获得 PFS及OS的延长［40］。

4.3.3.3 免疫治疗

包括免疫检查点抑制剂、过继性T细胞治疗、肿瘤疫苗和CD40抑制剂等在胰腺癌中均有较多研究，但可用于临床实践的仍十分有限，目前有数项研究在探索免疫检查点抑制剂联用或与化疗药物联合的疗效。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞治疗在实体瘤中依旧面临许多困难，如T细胞浸润的问题等；在胰腺癌中，临床前研究利用改造其Fab段特异识别肿瘤抗原的“可转变”CAR-T细胞可以减少其毒性反应［41］。Ⅱb期研究ECLIPSE评估了GVAX疫苗对比传统化疗在胰腺癌中的疗效，结果也不尽人意，OS为3.7个月vs4.6个月［42］，考虑到GVAX疫苗招募激活T细胞的作用机制，与免疫检查点抑制剂的联合应用研究或许值得探索。另外，抗CD40抗体可以使抗原提呈细胞促进T细胞的激活，基于临床前研究数据，O'Hara等［43］开展了一项Ⅰ期研究，摘要显示研究者采用AG方案联合抗CD40抗体的基础上再联用或不联用纳武单抗来治疗转移性胰腺癌，24例患者缓解率为58%，值得进一步研究观察此方案的疗效。总体而言，目前为止胰腺癌免疫治疗依然没有令人振奋的消息，但众多研究提供了多种探索思路，或许在不远的将来能带来收获。

5 小结

从基础到临床研究，从外科局部治疗到内科综合管理，胰腺癌的研究-诊疗-管理体系越来越完善。基础研究从多组学的角度全面阐述胰腺癌的发生、发展、转移、耐药等机制，深入探索胰腺癌代谢机制、免疫抑制微环境的密码，但仍面对胰腺癌高肿瘤异质性等挑战；转化研究按图索骥为临床问题提供从类器官到模型多种研究模式和可供参考的临床前研究数据；临床研究大量开展，患者的数据收集逐渐完善，整合不断深入。胰腺癌的整体诊疗正在这些研究的支持下迈向精准化、个体化，不断向实现患者高质量长期生存的目标前进。