免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

石岩，郑锴

（天津医科大学总医院 胸心外科，天津 300052）

肺癌中约85%属于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。早期患者没有特异性的临床表现，绝大多数患者就诊时已属中晚期，失去手术的机会。以铂类为基础的双药化疗是晚期NSCLC 的标准一线治疗，但中位总生存期（overall survival， OS）仅7.9 个月，2年生存率低于15%[1]。尽管针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排和大鼠骨肉瘤ROS1重排等的靶向治疗取得疗效，但大多数患者并不存在这些靶点，且最终会产生获得性耐药。

从WILLIAM COLEY 发现免疫疗法到TASUKU HONJO 和ALLISON 获得诺贝尔医学奖，肿瘤免疫治疗经过长时间的探索逐渐走向成熟，并彰显出显著的疗效。其主要通过调节机体免疫力,达到有效清除肿瘤细胞的目的。免疫检查点是免疫系统中起保护作用的分子，在正常情况下能够抑制活化的T 细胞功能。肿瘤细胞则会通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统，从而完成免疫逃逸。目前，研究最广泛的免疫检查点包括细胞毒性T 细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）。该免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPIs）阻断抑制信号的传递，诱导T 细胞活化，在癌症治疗中表现出更高的缓解率和总体生存率，但仍面临着很多问题。

1 作用机制

1.1 CTLA-4

CTLA-4 主要表达于活化的CD4+和CD8+T 细胞表面。关于CTLA-4 抑制T 细胞活化的机制，目前最主要的是CTLA-4 与CD28 的竞争抑制作用。CTLA-4 与CD28 有高度的同源性，且比CD28 的亲和力更强，因此能够拮抗CD28 与CD80/CD86 结合，此两者相互作用传递刺激信号，CTLA-4 则传递抑制信号[2]。CTLA-4 可能通过含2 个SH2 结构域（SH2 domain-containing proteintyrosine phosphatase-2, SHP-2）的蛋白酪氨酸磷酸酶、靶向Ras 通路、促进T 细胞受体-zeta（T cell receptorzeta, TCR-zeta）去磷酸化等抑制TCR 介导的细胞活化[3]。CTLA-4 抑制剂能够阻断以上作用途径，促进T 细胞活化，增强肿瘤的免疫应答。

1.2 PD-1/PD-L1

PD-1 主要表达于活化的T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞表面。PD-L1 则主要表达于肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中。PD-1 信号通路可能通过以下机制来介导免疫抑制： ①PD-1 可以通过募集SHP-2 以及活化蛋白激酶CK2 介导的人第10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten,PTEN）磷酸化和磷酸酶活性来抑制磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）通路，进而拮抗TCR 信号通路[4]。②PD-1 可通过细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信号通路抑制泛素连接酶S 期激酶相关蛋白2（s-phase kinase-associated protein 2, Skp2）转录、抑制成视网膜细胞瘤基因的磷酸化、增强果蝇母性DPP同源蛋白3（drosophila mothers against decapentaplegic protein-3, Smad3）活性等途径抑制T 细胞增殖[5]。PD-1/PD-L1 抑制剂则能够抑制PD-1 信号通路，阻断抑制性信号的传递。

2 研究进展

2.1 CTLA-4 抑制剂

2.1.1 Ipilimumab 是一种IgG1 型单抗一项Ⅱ期试验显示，序贯组（Ipilimumab 序贯紫杉醇和卡铂）与对照组（紫杉醇和卡铂）无进展生存期（progress free survive， PFS）有差异，分别为5.1 和4.2 个月。中位OS 分别为12.2 和8.3 个月。不良反应率相近。显示Ipilimumab 序贯紫杉醇和卡铂治疗晚期NSCLC 是安全有效的[6]。接着HORINOVDCHI 等[7]指出Ipilimumab联合紫杉醇和卡铂的推荐剂量为10 mg/kg。针对Ⅳ期或复发性NSCLC，研究（NCT03001882）的目的是探究Nivolumab 联合Ipilimumab 的疗效。期待更多试验的结果。

2.1.2 Tremelimumab 是一种IgG2型单抗试验（NCT02000947）结果显示，Durvalumab 20 mg/kg+Tremelimumab 1 mg/kg 治疗晚期NSCLC 表现出一定的耐受性，但Ⅲ期试验尚在进行[8]。临床试验（NCT03057106）则主要观察Durvalumab+Tremelimumab 联合铂类药物的临床疗效。

2.2 PD-1 抑制剂

2.2.1 Nivolumab 是一种IgG4 型单抗Ⅲ期试验Check Mate-017 和Check Mate-057 的结果显示与多西他赛比较，Nivolumab 表现出更好的疗效，并由此获得美国FDA 对NSCLC 二线治疗的批准[9-10]，随后的Check Mate-063 结果示客观缓解率（objective response rate, ORR）为14.5%，1年OS 为39%，亦证实Nivolumab 在复发难治性肺鳞癌中的疗效[11]。基于临床试验的结果，GETTINGER 等[12]推荐Nivolumab 3 mg/kg 每2 周1 次，为未来研究的标准给药剂量。Check Mate-026 结果显示，Nivolumab 与一线化疗药物比较，PFS 分别为4.2 和5.9 个月，不良反应发生率分别为71%和92%，证明Nivolumab 未能取代铂类为基础的联合化疗在一线治疗中的地位[13]。随后Check Mate-012 结果显示Nivolumab 单药治疗晚期NSCLC ORR 为23%，1年OS 率为74%，表明Nivolumab 单药一线治疗晚期NSCLC 具有较长的持续缓解时间[14]。

2.2.2 Pembrolizumab 是一种的IgG4 型单抗KEYNOTE-001 中，ORR 为19.4%，其中PD-L1 阳性的ORR为45.2%，因此被批准用于PD-L1 ≥50%的NSCLC一线治疗[15]。随后KETNOTE-010 结果显示Pembrolizumab 组中位OS 为10.2 个月，mPFS 为3.9 个月，PD-L1 阳性率＞50%的患者，中位OS 为14.9 个月，mPFS 为5.0 个月，可以看出Pembrolizumab 在PD-L1 强阳性的患者中获益更多[16]。KEYNOTE-024 进一步证实Pembrolizumab 在晚期NSCLC 一线治疗的潜力。基于KEYNOTE-021 结果，Pembrolizumab 联合化疗的ORR优于单纯化疗，FDA 批准Pembrolizumab 联合Pemetrexed和Carboplatin 一线治疗晚期非鳞NSCLC。2018年美国肿瘤学会更新的试验数据同样显示联合组改善PFS[17]。KEYNOTE-042、KEYNOTE-189 和KEYNOTE-407 3 项试验证实，治疗没有EGFR 或ALK 突变的转移性非鳞状NSCLC 患者时，在培美曲塞联合铂类药物化疗的标准方案中加入Pembrolizumab 能够提高患者OS和PFS[18]。

2.3 PD-L1 抑制剂

2.3.1 Atezolizumb 是一种IgG1 型单抗HERBST 等[19]首次证明Atezolizumb 治疗NSCLC 的潜力。POPLAR 结果显示Atezolizumb 组中位OS 优于多西他赛组（12.6 VS 9.7 个月，P=0.040）且PD-L1 阳性患者的OS 和ORR 更长[20]。OAK 也得出相似的结论，但与POPLAR不同的是OAK 中PD-L1 阴性的中位OS 也有改善，实验组和对照组的中位OS 分别为12.6 和8.9 个月[21]。基于这2 个试验的结果，Atezolizumb 成为FDA 批准的用于治疗一线化疗进展的转移性NSCLC 二线治疗的首个PD-L1 抑制剂。PETERS 等[22]证实Atezolizumb 治疗未经过化疗且PD-L1 表达＞5%晚期NSCLC 患者的临床效果。LIU 等[23]研究表明Atezolizumb 联合卡铂和紫杉醇治疗NSCLC 的ORR 达67%。IMpower150 旨在评估Atezolizumb 的一线治疗，Atezolizumb 联合贝伐珠单抗加卡铂和紫杉醇组中位PFS 明显长于贝伐珠单抗加卡铂和紫杉醇（8.3 VS 6.8 个月），但是尚不能确定这种一线治疗能否延长OS[24]。

2.3.2 Durvalumab 是一种IgG1 型单抗709 例放化疗后无进展的晚期NSCLC 患者，分别接受Durvalumab 和安慰剂治疗，结果显示： mPFS 分别为16.8 和5.6 个月，ORR 为28.4%和16.0%，相关不良反应发生率为29.9%和26.1%。基于该结果，FDA 批准Durvalumab用于晚期、不可切除的NSCLC 患者同步放化疗后的巩固治疗[25]。2018年3月研究[26]的最新结果显示两组24 个月OS 分别为66.3%和55.6%。ATLANTIC 试验显示PD-L1 表达高的患者应答的比例较高，并且EGFR突变的患者在该研究中亦能够获益[27]。一项Ib 期试验表明Durvalumab+Tremelimumab 一线治疗晚期NSCLC的安全性，并把Durvalumab 20 mg/kg 每4 周1 次+Tremelimumab 1 mg/kg 作为后续试验的推荐剂量[8]。

2.3.3 Avelumab 是一种IgG1 型单抗与其他PD-L1抑制剂不同，Avelumab 还具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，可使肿瘤细胞直接裂解[28]。Avelumab二线治疗晚期NSCLC，ORR 为12%，mPFS 为11.6 周。在Avelumab 一线治疗晚期NSCLC 亚组中，ORR 为18.7%[29]。由 此，BARLESI 等[30]开 展JAVELIN LUNG 200，Avelumab 组和多西他赛组中位OS 分别为11.4 和10.3 个月（P=0.160），未达到主要终点，但Avelumab在这些患者中显示出一定的疗效及安全性。

3 面临的困境

尽管免疫治疗取得很大的进展，但仍有许多问题亟待解决。①免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。越来越多的数据表明，ICPIs 在取得临床疗效的同时，有相当一部分患者发生irAEs。CTLA-4 抑制剂的并收症常有结肠炎、垂体炎和皮疹。PD-1/PD-L1 抑制剂的并收症常有肺炎、甲状腺功能减退和关节痛[31]。②缺乏有效的疗效预测标志物。目前PD-L1 可作为潜在的疗效预测标志物，但其应用受到时间动态变化、肿瘤异质性及不同阈值检测方法的限制，并不完美。有研究表明肿瘤突变负荷、DNA 错配修复、肿瘤微环境等与疗效有一定的相关性[32]。③获得性免疫耐药。在KRAS 突变的肺腺癌患者中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（serine/threonine kinase,SKT11）的共突变与较差的临床预后相关。敲除SKT11将导致鼠肉瘤癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）突变的小鼠模型对PD-1 抑制剂治疗产生耐药，表明SKT11突变与耐药相关[33]。PU 等[34]提出平行免疫抑制通路机制、免疫原性低下及肿瘤部位免疫细胞浸润不足可能会导致免疫治疗耐药。④治疗模式难以确定。随着大量临床试验的开展，ICPIs 联合放疗、化疗、靶向治疗甚至双免疫治疗及新辅助治疗取得前所未有的进展，同时也提出新的难题。比如如何制定个体化的治疗方案，如何确定给药的剂量、时间及顺序等。⑤价格昂贵。GAO 等[35]采用分区生存和马尔代夫模型评估Nivolumab 和多西他赛的成本效益，不认为使用Nivolumab 治疗是划算的。

4 展望

随着大量临床试验的进行，越来越多的数据表明ICPIs 在NSCLC 患者中表现出持久的疗效和可控的毒性反应，正在改变着NSCLC 的治疗模式与格局。与此同时，ICPIs 的临床应用也必将面临一些新的挑战。首先考虑到免疫治疗的费用高、潜在的严重毒性以及治疗无效情况下疾病进展所带来的危害，寻找有效的疗效预测标志物筛选出能够获益的患者具有重大的临床意义。鉴于肿瘤免疫反应的复杂性，单一的预测标志物恐难以达到临床要求。因此应该积极地开展大规模一致性研究，探索多种标志物的联合评价与整合。其次考虑肿瘤抑制机制的多样性，联合治疗将会成为未来发展的关键。新的免疫检查点及其抑制剂的出现，将会进一步丰富联合治疗的策略。然而也需要更加关注联合治疗的有效性与毒性，让更多患者得到有效治疗的同时避免严重的毒副反应。最后大量的临床试验尚在进行，非常期待这些试验的结果，这必将会为NSCLC 的治疗带来新机遇。