93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应报告分析

杨雪

（河南省食品药品评价中心，河南 郑州 450018）

0 引言

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，YN968D1）是我国自主研发的抗肿瘤血管生成的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），通过抑制肿瘤血管形成，从而达到控制肿瘤生长和进展的目的。目前该药物已获得国家药品监督管理局批准上市，成为全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，主要用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的患者。随着阿帕替尼在临床上的广泛应用，其不良反应和安全性问题得到越来越多的关注。本文对2016年1月1日至2019年4月30日国家药品不良反应监测系统河南省平台上报的93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应/事件进行分析，旨在探索分析甲磺酸阿帕替尼片所致不良反应的发生规律及临床使用风险，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源。检索国家药品不良反应监测系统河南省平台，从2016年1月1日至2019年4月30日收到的甲磺酸阿帕替尼片不良反应报告，经筛选，去除重复报告，共收到合格报告93例。

1.2 统计学分析。运用Excel软件，分别按不良反应类型、患者基本情况、原患疾病、用法用量、发生时间、不良反应累及系统和表现等进行统计分析。

2 结果

2.1 不良反应类型。93例不良反应报告中，一般报告71例（76.34%），严重报告22例（23.66%）。2016年至2019年，甲磺酸阿帕替尼片不良反应报告数量呈逐年增长趋势，见表1。

表1 不良反应报告数量

2.2 患者年龄与性别分布。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应报告中，男52例，女41例，男女性别比例为1.27:1。年龄15-44岁的有10例（10.75%），45-64岁的有51例（54.84%），65岁及以上的有32例（34.41%）。45岁的中老年人群占了89.25%。

2.3 原患疾病。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应病例报告中，原患疾病为胃癌等与说明书适应证相关的有31例，占33.33%；其他如肠癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、胆管癌、肝癌等有62例，占66.67%。

2.4 用法用量。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应病例报告中，35例为250 mg/日，3例为425 mg/日，48例为500 mg/日，4例为750 mg/日，3例为850 mg/日。84例为每日一次，9例为每日两次。

2.5 发生时间。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应病例报告中，44例在服药后10 d内出现不良反应，其余47例均在10 d及以后出现，见表2，出现时间最慢的为用药后2年，2例发生时间不详。

2.6 不良反应累及系统-器官及临床表现。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应病例报告，涉及不良反应共119例次，累及的系统主要以全身性损害、心血管系统一般损害、胃肠系统损害、红细胞异常、泌尿系统损害等为主，从具体临床表现来看，高血压、乏力、骨髓抑制、蛋白尿、手足综合征、口腔溃疡等较为多见，见表3。

表2 发生时间分布（n，%）

表3 不良反应累及系统-器官及临床表现[n（%）]

2.7 严重不良反应累及系统-器官及临床表现。22例甲磺酸阿帕替尼片严重不良反应病例报告，涉及不良反应共30例次，以红细胞异常、全身性损害为主。从具体临床表现来看，骨髓抑制、手足综合征、肝功能异常、白细胞减少、乏力等较为多见，见表4。

3 讨论

3.1 年龄分析。阿帕替尼是我国完全自主研发的抗胃癌新药，2014年10月17日由国家药品监督管理局批准上市。河南省药品不良反应监测系统平台上，从2016年才有阿帕替尼的不良反应监测数据，故只检索到93例不良反应病例报告。本研究中，阿帕替尼的不良反应高发年龄为≥45岁的中老年，中来年人身体功能已经开始衰退，并常伴有其他系统疾病，故不良反应发生的概率较高。

3.2 原患疾病分析。本研究中，有62例为非说明书适应症用药。阿帕替尼说明书的适应症为胃腺癌和胃-食管结合部腺癌，但现在也有在其他实体瘤中开展临床试验的，如在晚期三阴性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌的治疗中也带来一定的疗效，且副反应可控[1]。个案报道表明，阿帕替尼应用在胰腺癌、肝癌、肝内胆管癌、卵巢癌、软组织肉瘤、胶质瘤的治疗中也颇具疗效[2-7]。

表4 严重不良反应累及系统-器官及临床表现[n（%）]

3.3 用药剂量分析。本研究中，阿帕替尼剂量范围在每日250-85 0mg均有不良反应报告，这说明不良反应的发生可能与药物使用剂量无关。通过用法用量分析发现，即使250 mg/日的剂量，也有患者不耐受不良反应，而停药。崔琪等[8]的统计分析表明使用抗肿瘤药的患者中，中老年人是不良反应的高发人群。阿帕替尼不良反应的发生是否与患者的一般状况有关有待进一步研究证实。

3.4 发生时间分析。本研究中，不良反应发生的时间集中在＜10 d（44例，47.31%）和≥30 d（22例，23.66%）。提示临床医师不仅要关注用药后短期内的不良反应，同时也应做好应对迟发不良反应的准备，定期监测患者血压和肝、肾功能，避免严重不良反应的发生。

3.5 不良反应累及系统-器官及临床表现分析。本研究中，常见的不良反应为高血压、乏力、骨髓抑制、蛋白尿、手足综合征、口腔溃疡等。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反应病例报告中全身性损害（27例次，22.69%）发生例次最多，其中9例发生手足综合征的患者，有7例因不能耐受不良反应而停药。引起手足综合征的机制目前尚不清楚。有人认为可能与环氧化酶（COX-2）过度表达介导的炎性反应有关。亦可能与手、足部的血运丰富、局部压力，温度较高及手掌DPD酶活性降低、汗腺排出过多有关[9-10]。这9例病例中，有7例都是在用药至少10d后出现手足综合征，提示该类不良反应可能与药物浓度蓄积有关。Hu等研究表明，阿帕替尼由于高度选择性竞争血管内皮细胞生长因子受体2酪氨酸激酶（VEGFR-2）的ATP结合位点，从而抑制下游信号转导，强效阻断抗肿瘤血管生成，此过程可能损害了真皮血管及其修复过程，导致长期用药后药物残留在皮肤组织中发生黏膜受损。

除全身性损害外，累及系统排名第2的时候心血管系统损害，主要表现为高血压。据临床研究及文献报道，高血压是该药最常见的不良反应，总体发生率在30%-40%，其中Ⅲ级及以上的高血压发生率在5%-10%。22例患者中，有4例患者因血压过高而停药，文献表明诸如阿帕替尼此类抗血管生成药物引起高血压的机制主要可能与体循环血管阻力增加有关。

本研究中，泌尿系统损害主要表现为蛋白尿。10例蛋白尿病例中，不良反应最短在用药17天后发生，最长在用药2年后发生。有关文献提示蛋白尿的发生与血管通透性的调节因素有关。在使用VEGF/VEGFR抑制剂后，导致肾小球滤过膜通透性的增加，从而引起肾小球滤过液中蛋白质增多，超过了肾小管重吸收能力，最终导致肾性蛋白尿。但其中3-4级的蛋白尿不良反应发生率＜5%。

另外，本次研究中发现还2例甲磺酸阿帕替尼片导致促甲状腺激素升高的不良反应，均予对症处理后好转，而该药品说明书中未记载该类不良反应，同时此类药物药物导致甲状腺功能减退的机制尚未完全研究清楚，需要更多的临床观察和研究来探索。

肿瘤治疗的方法多种多样，但抗血管生成治疗的地位的日益显著，以阿帕替尼为代表的新一代抗血管生成药物在肿瘤治疗过程中扮演重要角色。阿帕替尼不良反应表现复杂多样。本文仅对河南省监测平台上收集的报告进行了回顾性分析，但是目前对阿帕替尼的不良反应的认识仍有不足，相关风险因素尚不明确，故有必要开展前瞻性研究，明确相关风险因素，为临床用药决策提供依据，从而为患者提供更安全、更有效的治疗。