奥玛环素研究进展

董璐瑶，李国庆，游雪甫，杨信怡

综述

奥玛环素研究进展

董璐瑶，李国庆，游雪甫，杨信怡

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室（董璐瑶、李国庆、游雪甫、杨信怡）；610000 成都，四川大学华西药学院（董璐瑶）

奥玛环素（omadacycline），别名 PTK 0796，是美国 Paratek 制药公司开发的新型半合成四环素，由 Honeyman 等[1-3]通过两步法从米诺环素衍生化获得，为首个成功进入临床应用的氨甲基四环素品种。其化学结构如图 1 所示，分子式为 C29H40N4O7，相对分子量为 556.65。有别于替加环素（tigecycline）、eravacycline 等甘氨酰四环素，其主要结构特点是在米诺环素结构基础上进行 C9 位氨甲基修饰，该修饰可帮助奥玛环素克服细菌耐药性、扩大抗菌谱、改善药代动力学特性[3]。2018 年 10 月 2 日，奥玛环素（对甲苯磺酸盐：MW728.9）的静脉注射剂及口服片剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，注册的英文商品名为 Nuzyra，是继 eravacycline 后 FDA 在同年批准的第二个新型广谱四环素类抗生素[4]。2019 年第一季度，Paratek 制药公司启动奥玛环素在美国医疗市场的推广，同时，三种基于奥玛环素的抗菌药敏试验产品（药敏纸片、试纸条、MIC 微稀释药敏板）也先后获得 FDA 批准上市[5]。奥玛环素采用每日单剂量口服或静脉用药，主要用于治疗成人的社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。在我国，再鼎医药公司于 2017 年从 Paratek 公司获得该药在大中华区研发、生产、商业化的独家许可。

本文重点围绕奥玛环素最新临床前和临床研究进展，从药物作用机制及潜在耐药性、临床前药理学、药代动力学及临床疗效评价等方面作一综述，为医药工作者提供参考。

1 作用机制与潜在耐药性

奥玛环素通过四环素类抗生素经典机制发挥作用，特异性地结合细菌核糖体30S 亚基的 A 位点，抑制氨酰基-tRNA 与该位点正常结合，致肽链延伸终止，阻断蛋白质合成从而产生抑菌作用。体外条件下，其与核糖体 30S 亚基的亲和力明显强于四环素[6-7]。四环素类抗生素与 30S 亚基的结合具有可逆性，因此通常显示抑菌活性。然而，体外条件下，奥玛环素对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌呈明显杀菌活性[8]。

针对四环素类抗生素，细菌可利用基因编码的外排泵、核糖体保护蛋白、修饰酶等机制产生耐药性，尤以前两种耐药方式最为普遍。目前，在细菌中，已报道的外排泵编码基因不少于23 种[如(A) ~(E)、(G)、(H)、(J)、(B) 等]，核糖体保护基因不少于 11 种[如(M)、(O)、(S)、(A) 等][9]。编码并已确认功能的修饰酶基因也有11 种[(X)、(47) ~(56)]，其中(X)、(56) 已于人体病原菌中发现[9-12]。2014 – 2019 年，研究者先后采用 231 株携带外排泵编码基因[(A) ~(D)、(J)、(41)、(K)、(L)]和（或）核糖体保护基因[(M)、(O)]的四环素耐药菌检测奥玛环素的抗菌活性。结果显示，奥玛环素对金黄色葡萄球菌（以下均简称金葡菌）、肠球菌、链球菌属、大肠埃希菌的最小抑菌浓度（MIC）分别为 0.125 ~ 2、0.125 ~ 1、≤ 0.06 ~ 0.5、0.25 ~ 4 μg/ml，明显低于对照药四环素和多西环素（MIC 分别为 4 ~ > 64 和≤ 0.06 ~ 64 μg/ml），显示奥玛环素较前代四环素品种能更有效克服上述两类耐药机制[2, 6, 13]。

图 1 奥玛环素（A）与米诺环素（B）化学结构式

现认为，奥玛环素 C7 的修饰基团有助于其克服细菌外排泵耐药机制，而 C9 的氨甲基修饰可使其克服细菌的核糖体保护机制。这可能与前者使其结构难以成为外排泵的有效底物，而后者可大幅增强其与核糖体的亲和力有关[13-14]。不过，奥玛环素并不能抵抗 Tet(X) 等修饰酶的作用。Tet(X) 属四环素破坏酶类，具黄素单加氧酶活性。针对替加环素的研究显示，在 O2、NADPH、Mg2+存在的情况下，Tet(X) 会通过辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸将替加环素母核 D 环的 C11α 羟化，从而使药物对核糖体的亲和力下降（解离常数增至 2 倍以上），难以抑制细菌蛋白质合成[15]。奥玛环素因具相同的母核 D 环结构，推测同样无法克服这类修饰酶的破坏作用。最近我国报道了 3 株携带(X4) 耐替加环素（MIC = 4 ~ 8 μg/ml）的大肠埃希菌亦对奥玛环素低敏感（MIC = 4 ~ 8 μg/ml），也证实了这一推测[16]。

2 临床前药理学

2.1 体外抗菌活性

奥玛环素抗菌谱广，与其他类型抗生素无交叉耐药性，对临床常见革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、非典型病原体、厌氧菌等均具有良好的抑菌活性。截至目前，全球范围内已测定逾 10 万株临床分离菌对奥玛环素的体外药敏[17-19]。

表 1 ~ 3 汇总了 2016 年 SENTRY 抗菌药物监测项目中68 家医疗机构从住院病人分离的 21000 株临床菌对奥玛环素的体外药敏数据[17]。

表 1 奥玛环素及对照药对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的体外抗菌活性

续表 1

细菌（菌株数）奥玛环素 四环素 替加环素 MIC 范围（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） MIC 范围（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） MIC 范围（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） 肺炎克雷伯菌（1771）0.25 ~ 3228 ≤ 0.25 ~ 162> 16 ≤ 0.06 ~ 411 肺炎克雷伯菌 CS（1264）0.25 ~ 3214 ≤ 0.25 ~ 161> 16 ≤ 0.06 ~ 40.50.5 肺炎克雷伯菌 CNS（507）0.25 ~ 3228 0.5 ~ 1616> 16 ≤ 0.06 ~ 422 肺炎克雷伯菌 TR（430）0.5 ~ 32416 --- ≤ 0.06 ~ 422 产酸克雷伯菌（423）0.25 ~ 3212 ≤ 0.25 ~ 1618 ≤ 0.06 ~ 20.50.5 产酸克雷伯菌 TR（30）0.25 ~ 32216 --- ≤ 0.06 ~ 211 阴沟肠杆菌复合群（752）0.25 ~ 3224 0.5 ~ 16216 0.12 ~ 40.50.5 阴沟肠杆菌复合群 CS（542）0.5 ~ 3224 0.5 ~ 1624 0.12 ~ 40.50.5 阴沟肠杆菌复合群 CNS（210）0.25 ~ 3224 1 ~ 162> 16 0.12 ~ 411 阴沟肠杆菌复合群 TR（87）1 ~ 32416 --- 0.12 ~ 422 其他肠杆菌属（250）0.5 ~ 1614 0.5 ~ 1614 0.12 ~ 40.50.5 其他肠杆菌属 TR（17）2 ~ 161616 --- 0.5 ~ 422 枸橼酸杆菌属（354）0.25 ~ 1614 0.5 ~ 1614 0.12 ~ 20.50.5 枸橼酸杆菌属 TR（23）0.5 ~ 848 --- 0.12 ~ 211 奇异变形杆菌（463）2 ~ 3216> 32 1 ~ 16> 16> 16 0.25 ~ 844 奇异变形杆菌 TR（458）2 ~ 3216> 32 --- 0.25 ~ 844 变形杆菌属 IP（317）0.5 ~ 32832 0.5 ~ 1616> 16 0.25 ~ 822 变形杆菌属 IP，TR（169）0.5 ~ 32832 --- 0.25 ~ 822 流感嗜血杆菌（803）0.12 ~ 1611 ≤ 0.06 ~ 80.51 0.06 ~ 10.250.25 流感嗜血杆菌 BLP（201）0.25 ~ 411 0.25 ~ 10.50.5 0.06 ~ 10.250.25 流感嗜血杆菌 BLN（602）0.12 ~ 1611 ≤ 0.06 ~ 80.51 0.06 ~ 10.250.25 卡他莫拉菌（408）0.06 ~ 0.50.250.25 0.12 ~ 0.50.250.5 ≤ 0.015 ~ 0.120.060.06

注：MSSA = 甲氧西林敏感金葡菌；MRSA = 甲氧西林耐药金葡菌；PS = 青霉素敏感；PI = 青霉素中介；PR = 青霉素耐药；TR = 四环素耐药；VS = 万古霉素敏感；VNS = 万古霉素不敏感；BLN = β-内酰胺酶阴性；BLP = β-内酰胺酶阳性；CNS = 头孢他啶不敏感；CS = 头孢他啶敏感；IP = 吲哚阳性；MIC = 最小抑菌浓度。

表 2 奥玛环素及对照药对非典型病原体的体外抗菌活性

表 3 奥玛环素及对照药对厌氧菌的体外抗菌活性

尽管美国临床和实验室标准协会（CLSI）和欧盟抗菌药敏试验委员会（EUCAST）尚未制订针对奥玛环素的体外药敏折点，但根据 FDA 建立的敏感/中介/耐药判断标准（金葡菌≤ 0.5/1.0/≥ 2.0；粪肠球菌≤ 0.25/0.5/≥ 1.0；链球菌≤ 0.12/0.25/≥ 0.5；肠杆菌科细菌≤ 4/8/≥ 16；流感/副流感嗜血杆菌≤ 2/4/≥ 8，单位：μg/ml）可以看到，奥玛环素对革兰氏阳性菌体外抗菌活性很强，95.5% ~ 100% 的受试革兰氏阳性菌对奥玛环素敏感，且该药对 MRSA、VNSE、PRSP、各类四环素耐药株、大环内酯耐药株的 MIC90明显低于四环素（0.12 ~ 0.5 μg/ml vs.4 ~ > 16 μg/ml），仅稍高于替加环素（0.06 ~ 0.25 μg/ml）。受试革兰氏阴性菌中，88% 的肠杆菌科细菌、99.4% 的流感嗜血杆菌、94.4% 的副流感嗜血杆菌、100% 的卡他莫拉菌对奥玛环素敏感。肠杆菌科细菌中，尤以大肠埃希菌对奥玛环素敏感性最高（敏感率 99%，MIC50和 MIC90分别为 0.5 和 2 μg/ml），且四环素耐药株的敏感率亦可达 97.2%。此外，4 μg/ml 的奥玛环素对 89.7% 的肺炎克雷伯菌、96.0% 的产酸克雷伯菌、93.6% 的阴沟肠杆菌、96.0% 的枸橼酸杆菌属、85.2% 的粘质沙雷氏菌、71.2% 的鲍曼不动杆菌、82.2% 的嗜麦芽窄食单胞菌，以及 67.7% ~ 76.7% 的四环素耐药株具有抑制作用。但奥玛环素对假单胞菌属、变形杆菌属、普罗维登菌属、摩根氏菌属体外抗菌活性不佳[17-18, 20]。

奥玛环素对支原体、衣原体、嗜肺军团菌、快速生长分枝杆菌等非典型病原体均具良好体外抗菌活性，MIC90明显低于多西环素（0.06 ~ 2 μg/ml vs. 0.125 ~ > 64 μg/ml）。其对厌氧菌的体外抗菌活性与替加环素类似，对脆弱拟杆菌、拟杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、艰难梭菌的 MIC90分别为4、1、16 和 0.5 μg/ml[17, 20]。该药对猫、犬咬伤引起感染的多种细菌也具有抗菌活性，例如其对多杀巴斯德氏菌的 MIC 为 0.25 μg/ml，但对艾肯氏和诺卡氏菌的抗菌活性较弱，MIC90分别为 16 和 8 μg/ml[20]。此外，体外联合药敏试验显示奥玛环素与临床常用的抗菌药物均不存在拮抗作用[21]。

2.2 抗生素后效应

Hinshaw 等[22]测定了奥玛环素作用于金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌、大肠埃希菌的抗生素后效应（PAE），他们将 5 倍 MIC 的奥玛环素作用于受试菌 1 h 后移除，并继续监测细菌的生长抑制曲线。结果显示奥玛环素对 4 种受试菌的 PAE 优于利奈唑胺，与替加环素类似，但后者对肠球菌的 PAE 时间更长。

2.3 体内抗菌活性

Macone等[13]采用包括四环素/阿奇霉素耐药肺炎链球菌在内的多个菌株作为感染菌，评价了奥玛环素在 CD-1 小鼠全身感染模型中的体内抗菌效应。结果显示，奥玛环素治疗小鼠的半数有效剂量（ED50）总体与替加环素相当（0.30 ~ 3.34 mg/kg vs. 0.58 ~ 4.13 mg/kg），低于万古霉素、多西环素、利奈唑胺等对照药（0.91 ~ > 54 mg/kg）。此外，Lepak、Endermann、McKenney、Steenbergen、Kim 等采用多种实验动物感染模型，系统地评价了奥玛环素的体内抗菌活性及疗效[17, 23-25]。总体而言，在不同体内感染模型中，奥玛环素与对照药物比较，均表现出不俗的抗菌疗效，具体结果参见表 4。值得注意的是，由于啮齿类动物口服奥玛环素的生物利用度较低，故动物试验中多数采用静脉或腹腔给药方式[13, 17]。

3 药代动力学

3.1 健康受试者

I 期临床研究中，健康受试者单剂量静脉注射奥玛环素 100 mg、口服奥玛环素 300、450、600 mg 的药代动力学（PK）参数见表 5[26]。结果显示，奥玛环素max、与口服剂量正相关，药物口服吸收较快，绝对生物利用度 34.5%，即 300 mg 口服与 100 mg 静注的血药浓度基本相当[27-29]。奥玛环素的血浆蛋白质结合率低（21.3% ± 9.7%），表观分布容积大（300 mg 口服达794 L），后者提示药物组织渗透率高，治疗全身性感染时具有优势。该药易渗透至上皮细胞衬液（ELF）中，表明其是治疗下呼吸道细菌感染的有效选择。在一项包含 58 名健康成人受试者的 I 期临床对比研究中，研究者发现奥玛环素组受试者血浆、ELF、肺泡细胞中的0-24和0-12水平均为替加环素组的3 倍[30]。奥玛环素全身清除率低（11 ~ 35 L/h）、消除半衰期长（13 ~ 17 h），支持每天一次给药。静脉注射 100 mg 奥玛环素，27% 以原型经肾脏排出，肾脏清除率为 2.4 ~3.3 L/h；口服 300 mg 奥玛环素时则主要由粪便排出（77.5% ~ 84.0%），另约 14.4% 经肾脏排出[27-28, 30-31]。

研究中发现，奥玛环素的吸收受膳食种类及摄入时间的影响。与给药前禁食（max= 0.548 μg/ml，= 9.399 h·μg/ml）相比，给药前 2 小时摄入高脂非乳制品食物和高脂乳制品食物会使受试者max和分别降至 0.329、0.318 μg/ml 和 3.854、3.478 h·μg/ml[28]。研究者通过进一步对比口服给药前 4 小时和服药后 2 小时内禁食测得的奥玛环素 PK 数据，建议奥玛环素服药前 4 小时、服药后 2 小时内均应严格禁食（可饮水），且用药后 4 小时内应避免摄入乳制品、抗酸剂、维生素、含二价或三价阳离子的食物[28]。

3.2 特殊人群

I 期临床研究中，Berg 等[31]报道晚期肾病（ESRD）患者透析前后静脉注射 100 mg 奥玛环素，各项 PK 参数与健康受试者比较无统计学差异。另一项研究中比较了轻、中、重度肝脏损伤受试者与健康受试者静脉注射和口服奥玛环素（单剂量 50 mg 或 100 mg 静脉注射，单剂量 150 mg 或 300 mg 口服）的 PK 参数，结果显示各肝损组与对照组患者间亦无显著差别[28]。为进一步考察年龄、性别对奥玛环素 PK 参数的影响，另有研究者[28]分别测定了青年（33 ~43 岁）和老年（65 ~ 73岁）男、女性受试者单剂量口服200 mg 奥玛环素后的 PK 数据。尽管两年龄段女性受试者的均值（13.57和 16.12 h·μg/ml）均略高于对应的男性受试者（9.33 和 9.99 h·μg/ml），但组间缺乏统计学意义[28]。因此，现认为奥玛环素的 PK 不受患者年龄、性别、肾功或肝功不全影响，相应患者用药时无需调整剂量[21]。

表 4 不同动物模型中奥玛环素的抗菌效果

表 5 健康人体单次给予奥玛环素后药代动力学参数标黄请核对

注:= 血药浓度-时间曲线下面积；max= 峰浓度；1/2= 消除半衰期；max= 达峰时间；a采自100 mg 静脉给药、300 mg 口服、450 mg口服剂量健康受试者。

3.3 PK/PD

同其他四环素类药物一样，奥玛环素主要的 PK/PD 参考指标为/MIC，常作为体内给药量及抗菌活性的预测指标。I 期临床研究中，参考药物对肺炎链球菌和 MSSA 的 MIC 水平，奥玛环素组受试者（n = 41，首日每 12 小时00 mg 静注两次，继而每日一次 100 mg 静注）对这两种病原菌的0-24/MIC90分别是替加环素对照组受试者（n = 17，首日 100 mg 静注给药一次，继而每日一次 50 mg 静注）的 3.2 倍（97.8 vs. 30.8）和 1.5 倍（46.9 vs.30.8）[8, 32]。

3.4 药物相互作用

人肝细胞和肝微粒体体外试验显示奥玛环素肝脏代谢率极低，既非细胞色素P450 酶也非葡萄糖醛酸转移酶的有效底物、诱导剂或抑制剂。I 期临床研究中观察到，受试者给予 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂可使 300 mg 单剂量口服奥玛环素的和max分别升高 25% 和 9%，该药遂被认为是 P-gp 底物，但其并不抑制和诱导 P-gp 的转录表达。此外，奥玛环素不是其他转运蛋白如 OAT-1、OAT-3、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MRP2 的底物，亦不抑制这些蛋白的表达。鉴于此，人们认为奥玛环素体内与其他药物发生相互作用的风险较低[28-29]。

4 临床疗效

2012 年的随机、单盲、多中心 II 期临床试验中首次比较了奥玛环素与利奈唑胺联合或不联合氨曲南治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI，现称ABSSSI）的疗效。219 例患严重脓肿、伤口感染、下肢溃疡、蜂窝织炎的 cSSSI 成年患者（≥18 岁）随机入组，分别接受奥玛环素（100 mg iv. qd./d，可改为200 mg po. qd./d）和利奈唑胺（600 mg iv. bid./d，可改为 600 mg po. bid./d）治疗。在停药后 7 ~ 14 d 的疗效判定（TOC）终点，意向治疗（ITT）、调整意向治疗（MITT）、临床可评估（CE）、微生物学可评估（ME）各患者群中奥玛环素的治疗成功率均高于利奈唑胺。

2018 年两项随机、双盲、多中心 III 期临床试验OASIS 和 OASIS-2 进一步比较了奥玛环素与利奈唑胺治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）成年受试者的安全性和有效性。两研究分别入组 655 例和 735 例 ABSSSI 患者，其中伤口感染、蜂窝织炎、严重脓肿各占 33%、38%、29% 和 58%、24%、18%。受试者 1:1 随机分配接受奥玛环素（OASIS：首日100 mg iv. bid./d，后100 mg iv. qd./d，3 d 后可改为 300 mg po. qd./d；OASIS-2：450 mg po. qd./d，2 d 后 300 mg iv. qd./d）或利奈唑胺（OASIS：100 mg iv. bid./d，3 d 后可改为 600 mg po. bid./d；OASIS-2：600 mg po. bid./d）治疗 7 ~ 14 d。结果显示，无论在给药后 48 ~ 72 h 早期临床反应的 FDA 主要终点 ECR，或末次给药后 7 ~ 14 d 的欧洲药监局（EMA）主要终点 PTE，奥玛环素 MITT 和 CE 患者群的治疗成功率和细菌清除率（如 MRSA 85.6% vs. 79.4%，化脓性链球菌 69% vs. 56.3%，链球菌属 86% vs. 73.3%，万古霉素敏感粪肠球菌 100% vs. 70%）等同或高于利奈唑胺。最终，II、III 期临床试验结果均显示奥马环素治疗 ABSSSI 的疗效不劣于利奈唑胺。

始于 2017 年的另一项随机、双盲、多中心 III 期临床试验（OPTIC）则比较了奥玛环素与莫西沙星治疗社区获得细菌性肺炎（CABP）成年受试者的安全、有效性。774 例 CABP 患者随机入组接受奥玛环素（首日 100 mg iv. bid/d，后 100 mg iv. qd/d，3 d 后可改为 300 mg po. qd./d）和莫西沙星（400 mg iv. qd/d，3 d 后可改为 400 mg po. bid./d）治疗 7 ~ 14 d。在给药后 72 ~ 120 h 的 ECR 和末次治疗后5 ~ 10 d 的 PET，奥马环素治疗 OPTIC 的成功率和细菌清除率（如对非典型病原体 92.4% vs. 91.5%，革兰氏阴性菌 84.8% vs. 80.9%，肺炎链球菌 86% vs. 91.2%，金葡菌 86% vs. 91.2%）均不劣于莫西沙星[21, 33]。II、III 期临床试验中奥玛环素及对照药对各受试人群的疗效比较参见表 6[33]。

5 不良反应

OPTIC 和 OASIS/OASIS-2 的 III 期临床试验中，奥玛环素受试患者中总的治疗相关不良反应（TEAE）发生率低于莫西沙星组（41.1% vs. 48.5%），稍高于利奈唑胺组（OASIS：48.3% vs. 45.7%；OASIS-2：53.5% vs. 37.3%）。奥玛环素组最常见的不良反应是轻度胃肠道反应（恶心、呕吐）、注射部位反应、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，其他氨酸氨基转移酶（AST、GGT）升高、高血压、头痛、腹泻、便秘、失眠等亦较常见，但多数 TEAE 在试验期间得以解决，未导致治疗中断，部分常见 TEAE 参见表 7。需注意的是，在人类牙齿发育过程中（妊娠中/晚期、婴儿期、8 岁以下儿童期），使用奥玛环素可能导致永久性牙齿变色（黄灰牙、棕色牙）和牙釉质发育不全，及可逆性的骨生长抑制（停药后可恢复）。使用该药还可能引起抗凝剂样作用、毒蕈碱受体拮抗作用（心率加快），但诱发临床意义上的心律不齐、血压升高、心血管毒性的可能性小。另外，该药有诱发艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻（CDAD）风险，但最近一项人结肠临床监测模型中，使用该药每日一次连续灌注7 d，虽对肠道菌群中的双歧杆菌、脆弱芽孢杆菌、乳杆菌、肠球菌有明显杀减作用（降低 2 ~ 8 log10CFU/ml），但并无促进艰难梭菌发芽或毒素产生的证据，而对照使用的莫西沙星则在相同条件下明显诱导 CDI（营养细胞增殖和可检测毒素），提示奥玛环素在临床环境中诱导 CDAD 的风险性尚低[21, 29, 33-35]。总之，综合三项 III 临床试验结果及其他治疗相关分析，奥玛环素在患者中总体安全且耐受性良好。

表 6 II、III 期临床试验中奥玛环素治疗患者的临床疗效

注:ABSSSI = 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染；CABP = 社区获得性细菌性肺炎；cSSSI = 复杂皮肤及皮肤结构感染；OASIS = 奥玛环素治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染研究；OPTIC = 奥玛环素治疗社区获得性肺炎研究；CI = 置信区间；TOC = 疗效判定终点；ITT = 意向治疗人群；MITT = 调整意向治疗人群；CE = 临床可评估人群；ME = 微生物学可评估人群；ECR = 早期临床反应；PTE = 治疗后评价。

表 7 III 期临床试验中患者出现的奥玛环素治疗相关不良反应数及比例（%）

注:ABSSSI = 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染；CABP = 社区获得性细菌性肺炎；iv = 静脉注射；po = 口服给药；OASIS = 奥玛环素治疗急性皮肤和皮肤结构感染研究；OPTIC = 奥玛环素治疗社区获得性肺炎研究；ALT = 丙氨酸氨基转移酶。

6 小结与展望

近十多年来，新型四环素药物的开发方兴未艾，替加环素、eravacycline、sarecycline、奥玛环素等相继问世。奥玛环素的开发初衷，是为寻找克服细菌对现有四环素品种的耐药性，同时提供抗菌谱广、口服生物利用度高、消化道副作用低的品种，从该药目前的临床表现来看，已实现上述目标。奥玛环素主要优点是 PK 参数不受年龄、性别、肝/肾功能影响，与其他药物相互作用风险低，从而用药剂量固定、处方简单，尤其对于无法服用其他抗生素（如氟喹诺酮类、β-内酰胺类）的患者，该药无疑是一种很好的选择。过去十余年中，除利奈唑胺、德拉沙星（delafloxacin）等少数品种，针对 CABP 和 ABSSSI 新开发的大多数抗生素为静脉注射剂型，在疗效相当前提下，与需入院静脉输注的药物相比，奥玛环素这类口服药物应可有效节省患者的医疗成本。目前，临床上对于替加环素治疗碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）引起的医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）的疗效尚存疑义，随着奥玛环素的上市，未来人们亦会关注其治疗 HAP、VAP 的情况。考虑到奥玛环素对包括 MRSA、VRE、PRSP、CRE 和耐多药不动杆菌属在内的诸多耐药菌拥有不错的体内、外抗菌活性，人们对其治疗包括 CRE 在内的耐药菌导致的HAP、VAP抱有良好期待。另外，为进一步扩展其适应证，该药两项治疗尿路感染（一项治疗膀胱炎和单纯性 UTI，一项治疗急性肾盂肾炎）的 II 期临床试验正在进行中。鉴于奥马环素在已有临床试验中的优异表现，人们对其治疗 UTI 亦有良好期望[3,8, 20, 35-36]。

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国家自然科学基金（81273427）；北京协和医学院“协和青年科研基金”（33320140177、3332016139）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-3-014）；“十三五”国家科技重大专项（2019ZX 09721001）

杨信怡，Email：yangxinyi1976@hotmail.com；游雪甫，Email：xuefuyou@hotmail.com

2019-10-29

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.01.009