瘦素介导运动缓解阿尔茨海默病的作用机制

杨凡

(安徽机电职业技术学院，安徽 芜湖 241002)

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是以记忆减退和认知功能异常为临床症状的神经退行性疾病[1]。“Aβ学说”认为细胞外异常积聚的Aβ是AD主要病理特征，也是AD主要致病因素，但确切的发病机制尚不清楚。目前尚无有效治疗AD的药物。研究表明，瘦素对许多神经退行性疾病，包括缺血性中风、癫痫和帕金森病起到治疗作用。瘦素对AD具有一定的治疗作用，临床研究证实，外周血液瘦素浓度升高显著降低AD的发病几率[2]。

1 瘦素的结构及功能

瘦素主要是由白色脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，其前体由167个氨基酸残基组成，N末端含有21个氨基酸残基信号肽，C端含有2个半胱氨基酸残基，成熟的瘦素由其前体去掉N端的信号肽而形成的含有146氨基酸残基组成的[3]。瘦素具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄取的作用。瘦素不仅能调节体内能量平衡，同时又具有神经内分泌、免疫调节和代谢等功能。瘦素依靠受体(leptin receptor，LR)发挥作用，根据所含氨基酸长度的不同，LR有长型受体和短型受体两种。外周血液瘦素浓度的高低受白色脂肪组织的影响，肥胖导致外周血液瘦素浓度显著升高，而体重减少导致血液瘦素浓度随之降低[4]。

瘦素分泌呈现出明显的昼夜节律性，急性的能量限制可以使瘦素浓度在24 h内下降30%，而能量过剩可以使血液瘦素浓度在5～8 h内提高35%。瘦素由脂肪组织分泌到外周血液后，部分通过血脑屏障进入到脑内，脑积液瘦素浓度可以达到12 ng/mL，而多余的瘦素在通过血脑屏障的过程中被脑脊液所清除，以保持脑内瘦素浓度的稳定[5]。

2 瘦素与AD

血液瘦素浓度高的老年人患痴呆和AD的几率明显降低，而AD患者血液瘦素浓度显著下降[6]。对TgCRND8小鼠给予瘦素治疗后显著减少Aβ的异常聚集和tau蛋白磷酸化水平，改善小鼠的学习记忆能力，细胞实验也证实，瘦素通过激活AMPK减少Aβ的异常聚集[7]。对小鼠海马注射瘦素后，小鼠记忆能力显著增强。而LR缺失的大鼠和小鼠均表现出明显的学习记忆障碍，提示瘦素可能参与了海马学习记忆的形成。研究[8]证实，瘦素通过增加了海马突触发生，通过BK离子通道调节海马神经元的兴奋性，从而提高了海马的学习记忆能力。也有研究证实瘦素促进成年小鼠海马齿状回神经发生，对海马神经元的存活至关重要[9]。以上研究提示，瘦素与AD的发生密切相关，瘦素通过激活相关的信号通路，减少Aβ的异常聚集，提高海马学习记忆能力。

3 瘦素与Aβ代谢

Aβ学说认为：APP在β-分泌酶的作用下，水解产生出(sAPPβ)和膜结合的C末端含有99个氨基酸片段的C-99，随后，在γ-分泌酶的作用下，C-99被裂解为Aβ，即淀粉样蛋白(Aβ)代谢途径[10]，因此Aβ细胞外异常聚集被认为是导致AD发生的主要病因之一，瘦素可以抑制Aβ的生成，瘦素抑制剂会导致海马Aβ聚集和磷酸化tau蛋白显著增加，而瘦素可以通过降低β裂解酶的表达和GSK-3β活性，减少Aβ的异常聚集，降低tau蛋白磷酸化水平。研究[11]证实，持续的瘦素治疗显著降低Tg2576小鼠海马Aβ的含量，细胞实验证实，瘦素可以降低人神经母细胞瘤细胞中β分泌酶的活性。过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)负向调节β-分泌酶的表达水平。而瘦素通过提高PPARγ表达和活性，降低β-分泌酶的表达水平。实验[12]证实，瘦素通过激活AMPK抑制GSK-3β降低tau蛋白的磷酸化。也有研究[13]证实，瘦素通过STAT3负向调节β-分泌酶的表达。STAT3能够对β-分泌酶产生调节作用因为β-分泌酶启动子区域含有大量的STAT3结合位点。

γ-分泌酶被认为是导致Aβ产生的关键酶之一，在β分泌酶的作用下，APP首先被裂解为sAPPβ和C99，C99随后在γ-分泌酶的作用下被裂解为Aβ。早老素蛋白(PS)是其主要活性成分，主要是由早老素蛋白(PS)、Nicastrin、Aph-1和Pen-2组成的蛋白复合体，PS有PS1和PS2两种同源蛋白，均为多次跨膜蛋白，PS1广泛分布于脑内[14]。瘦素可以调节γ-分泌酶转录水平和蛋白表达，瘦素治疗可以显著降低PS1、Nicastrin、Aph-1和Pen-2表达水平，瘦素通过与细胞表面受体结合，调节细胞内PS1、Nicastrin、Aph-1和Pen-2信号和转录调控，降低脑内PS1蛋白表达水平[15]。瘦素通过控制PS1的转录水平调节PS1蛋白表达水平，并减少γ-分泌酶其他亚型的表达，降低γ-分泌酶活性，减少Aβ的产生。但瘦素调节γ-分泌酶具体机制还不清楚，需要进一步的研究和证实。

4 瘦素与Aβ的降解

胰岛素降解酶(insulin degradation enzyme，IDE)可以通过降解多余的胰岛素缓解高胰岛素血症，对维持机体正常胰岛素水平具有重要的作用。IDE对Aβ也具有降解作用。IDE基因敲除小鼠海马Aβ含量明显增加。老年斑周围IDE免疫反应增强[16]。AD大脑海马IDE表达显著下降。瘦素通过AMPK/SIRT1信号通路调节Aβ的生成[17]。而研究证实，瘦素在Aβ的生成、清除和降解三个阶段均会产生作用，瘦素通过激活AKT信号通路增加IDE的水平，加快Aβ的降解速度，瘦素还可以通过提高星形胶质细胞和小胶质细胞对Aβ的吞噬功能，加速Aβ的胞内降解或通过血脑屏障运输到脑外，瘦素也可以通过调节载脂蛋白的表达加速对Aβ的清除[18]。

5 运动与AD

体育锻炼对学习记忆具有重要的促进作用，并对神经退行性疾病具有预防和保护作用，研究[19]发现，3 w的自主跑轮运动降低TG2576小鼠大脑皮层可溶性Aβ的含量，运动锻炼能降低AD小鼠纤维化Aβ含量、改善TG2576小鼠的认知能力。研究也[20]发现，5 w的跑台运动降低APP/PS1小鼠大脑Aβ水平。运动锻炼可能通过减少Aβ聚集，达到缓解AD症状、改善AD认知功能的目的。其机制可能是运动通过调节APP蛋白表达和代谢水平，抑制了Aβ的生成[21]。另一种可能的机制是运动导致的蛋白酶活性增加上调了APP蛋白水解作用[22]。

6 运动与瘦素

运动对瘦素的影响机制可能是运动减少了体脂含量，导致能量的负平衡。肥胖、能量过剩、胰岛素水平、糖皮质激素、葡萄糖、肿瘤坏死因雌激素以及白介素等因素会增加瘦素的表达，而雄激素、急性的能量限制、生长激素、长时间的耐力运动均可导致瘦素浓度的下降。研究[23]证实，短时间力竭功率自行车测试导致成年男性血浆瘦素水平下降。而20 min的50% VO2max运动后即刻和1 h后瘦素水平均显著下降，60 min的70% VO2max长跑后48 h，瘦素水平比运动前、运动后即刻和运动后均显著下降[24]。也有研究[25]证实，60 min的功率自行车运动没有改变血浆瘦素水平。对士兵进行为期8 d的高强度训练后发现受试着瘦素水平降至原来的三分之一[26]。以上研究结果显示，运动对瘦素浓度的影响可能是通过减少体脂引起的而运动强度和被试者个体差异导致的研究结果的异同。

运动可以改善瘦素抵抗，提高瘦素敏感性。大部分肥胖患者外周血液瘦素浓度较高，但同时存在对瘦素不敏感的现象，提示机体存在瘦素抵抗。在导致瘦素抵抗的众多机制中，细胞因子信号转导抑制蛋白3(cytokine signal transduction inhibition protein 3，SOCS3)被认为是瘦素抵抗的负性调节因子之一。在瘦素信号传导过程中，长型受体LRb被认为具有信号传导作用的功能受体，瘦素与LRb结合后，可以激活JAK/STAT/ERK、PI3K/Akt/mTOR 和AMPK/SIRT1等多条信号通路。而SOCS3可竞争性结合LRb的Tyr985位点，阻止STAT3的活化，抑制瘦素受体后信号传导。研究[27]证实，高脂饮食导致SD大鼠血浆瘦素水平和SOCS3显著增高，下丘脑LRb蛋白表达减少，8 w的中等强度的跑台运动显著降低大鼠血浆瘦素水平，SOCS3蛋白表达减少，而下丘脑LRb蛋白表达和pSTAT3活性增加，提示运动可以降低SOCS3蛋白表达水平，改善中枢瘦素抵抗，提高瘦素信号传导功能。研究[28]证实，高脂饮食导致的大鼠瘦素抵抗是因为SOCS3与LRb受体的结合增加，而运动缓解瘦素抵抗的原因是运动降低了SOCS3与LRb受体的结合,减少了SOCS3对瘦素信号传导的抑制作用。研究[29]也证实，高脂饮食下调下丘脑LRb蛋白表达水平，而SOCS3 mRNA 表达量升高，10 w的游泳运动降低下丘脑SOCS3蛋白表达水平，使LRb蛋白含量增加，增加瘦素与LRb的结合能力，缓解瘦素抵抗。

运动对AD瘦素抵抗也具有一定的缓解作用，高脂饮食导致PS19小鼠发生AD样病变，并伴有高瘦素血症、tau蛋白病理改变和神经胶质细胞过度激活，而自主跑轮运动可以缓解瘦素抵抗，提高瘦素敏感性，使STAT3活性增加，改善PS19小鼠AD样病变[30]。

总之，瘦素及受体参与AD的病理进程，瘦素信号传导通路障碍与Aβ异常聚集及tau蛋白磷酸化密切相关，运动可以预防和缓解AD，推测其机制可能是：(1)运动通过缓解瘦素抵抗，通过抑制β-分泌酶和γ-分泌酶酶的活性，减少Aβ的生成；(2)运动提高瘦素敏感性，通过激活AKT信号通路增加IDE蛋白表达水平，加快Aβ的降解；(3)运动通过激活瘦素信号传导通路，激活AMPK抑制GSK-3β活性，降低tau蛋白的磷酸化。但具体的机制仍需要进一步的研究。