核苷类似物治疗猫传染性腹膜炎（FIP）研究进展

刘相洋，贾彦军，张荣华

（武汉市联合动物医院连锁机构 430050）

猫感染FIPV 具有复杂的发病机制， 这也是其他冠状病毒所共有的特征[2]。 自半世纪前发现该病毒以来，它已经成为研究最多的猫传染病之一[1][3][4]。 2003 年，SARS 等相关病毒的爆发，掀起了研究冠状病毒的热潮[5]。 KIM 等人率先研究发现，3C 样蛋白酶抑制剂（GC376）治疗实验感染FIPV 的患猫效果非常显著[6]。随后，Pedersen 等人研究发现，GC376 治疗自然感染FIPV 猫的效果不甚理想： 对20 只自然感染FIPV 的猫经过12 周的治疗，仅6 只患猫康复且一年内未见复发。 但是该实验首次证明了GC376 治疗自然感染FIPV 的潜力和价值[7]。 2016 年，Warren 等研究发现，GS-5734 对治疗实验感染埃博拉病毒的恒河猴有效[8]。 Sheaham 等人研究发现，GS-5734 作为GS-441524 的氨基磷酸酯母核，可明显抑制多种RNA 病毒的复制，其中包括中东呼吸综合征病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、拉沙热病毒、胡宁病毒等[9]。 GS-441524 通过细胞激酶的作用，活化为核苷一磷酸和具有生物活性的三磷酸代谢物（NTP）[10]。 病毒RNA 在复制过程中需要天然核苷三磷酸的参与， 具有生物活性的NTP 可竞争性替代病毒RNA 依赖性RNA 聚合酶底物和RNA 链终止子，从而抑制病毒的复制[9]。

Pedersen 等人通过几种感染人和其他动物的RNA 病毒研究发现，GS-441524 可能对治疗FIP 有效。 其研究发现，GS-441524 浓度高达100μm 时， 未发现对猫细胞产生毒副作用；浓度低至1μm 时，可有效抑制培养的CRFK 细胞和自然感染的猫腹膜巨噬细胞中的FIPV 的复制。通过研究确立GS-441524 在猫体内的药代动力学， 并确定能有效维持24h 的血药浓度的使用剂量。 通过对感染FIPV 的10 只患猫研究性治疗发现， 以2～5 mg/kg/24h，皮下或肌肉注射，经过短达两周的治疗，10 只患猫均迅速康复，且未见明显毒副反应[12]。目前该药物仍处于试验阶段，研究尚不够成熟，不建议推广到临床治疗FIP。

综上所述，GC376 治疗实验感染FIPV 的患猫效果非常显著， 但是治疗自然感染FIPV 猫的效果不甚理想；GS-5734 作为GS-441524 的氨基磷酸酯母核， 可明显抑制多种RNA 病毒的复制，但是治疗FIP 效果明显弱于GS-441524；皮下或肌肉以2～5 mg/kg/24h 的剂量注射GS-441524，FIPV 患猫的治愈效果非常显著。 展望未来，相信GS-441524 可以为更多的FIPV 患猫带来福音，也坚信会有更多更好的药物研发上市，为FIP 的成功治疗带来曙光。