成人still病合并巨噬细胞活化综合征2例并文献回顾

刘丽媛 李 爱 郑成云 山东大学，山东省济南市 50033； 山东大学第二医院

成人still病(AOSD)是一种以长期间歇性发热、一过性多形性皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现，以炎性指标升高为典型实验室特征的全身炎症性疾病[1-3]。作为AOSD最常见、最严重的并发症，巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种与自身免疫性疾病相关的继发性噬血性淋巴组织细胞增生症(HLH)，最常见的与MAS相关的自身免疫性疾病是全身型幼年型特发性关节炎(SJIA)[4-5]。MAS早期缺乏典型的临床表现及特异性实验室指标，通常疾病的后期才会出现稽留热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能异常等典型表现[5]。本文报道2例成人still病合并巨噬细胞活化综合征患者的诊疗过程，以提高临床对该病的认识。

1 病例资料

1.1 例1 患者，女，77岁，2018年12月3日因“发热伴咽痛6d”入我院。体温最高40℃以上，发热前有畏寒、寒战，伴肢体疼痛，伴咽痛，偶有咳嗽，以干咳为主，伴全身散在斑片样红色皮疹，在发热时明显，热退后减轻，遂2018年11月30日来我院急诊，查血常规：WBC 11.82×109/L，N% 91.9%，L% 4.2%(余指标不详)。给予抗感染治疗后仍反复发热，遂收入院。既往有冠心病病史10年余，高血压病史1年余，颈椎病史20年，有“关节炎”病史15年，高脂血症病史。查体:咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，余未见明显异常。入院后诊疗经过完善辅助检查：血常规：WBC 13.01×109/L，N 11.42×109/L，N% 87.7%，RBC 3.86×1012/L，Hb 115g/L，PLT 281×109/L (2018年12月8日复查血常规：WBC 17.51×109/L，N 16.13×109/L，N% 92.2%，RBC 4.44×1012/L，Hb 127g/L，PLT 309×109/L)；肝功能：ALT 18U/L，AST 25U/L，GGT 35U/L，腺苷脱氨酶 26.1U/L，LDH 257U/L，ALP 87U/L，白蛋白 35.5g/L；肾功能：Cr 68.0μmol/L，尿素8.40mmol/L；血脂TG 0.72mmol/L；铁蛋白3 067.0ng/ml；IL-6 585.90pg/ml；PCT 0.145ng/ml；CRP 86.4mg/L；ESR 35mm/h；BNP 138.3pg/ml；外周血白细胞分类：N 90%，L 8%，嗜酸粒细胞 2%；碱性磷酸酶染色：阳性率 98%，积分 215分(60～100分)；颅脑、胸部、全腹及盆腔CT：脑内多发梗死灶，双肺微小结节，考虑纤维结节，右肺中叶钙化灶，右肺中叶肺大疱，左肺下叶纤维灶，主动脉及冠状动脉硬化，双侧局部胸膜轻度增厚，肝内钙化灶，左肾混杂密度灶，考虑左肾错构瘤可能，双侧肾盂旁低密度灶，考虑囊肿；骨髓细胞学：感染骨髓象；甲功三项，心肌损伤标志物三项，结核感染T细胞检测，CMV-DNA，EB-DNA ，风湿系列，抗中性粒细胞抗体，肥达反应，布氏杆菌，伤寒、副伤寒，出血热等结果均未见明显异常。依据Yamaguchi标准，患者符合(1)体温≥39℃并持续1周以上；(2)典型皮疹，患者全身散在斑片样红色皮疹，在发热时明显，热退后减轻；(3)白细胞≥15×109/L；(4)咽痛；(5)RF和ANA阴性,且基本排除感染性疾病、恶性肿瘤及风湿性疾病，诊断为成人Still病，给予糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗感染等药物治疗后患者体温正常1周，2018年12月19日起口服激素治疗体温再次波动，且伴有血小板进行性下降、铁蛋白高进行性升高、肝功能损害、炎症指标反复、纤维蛋白原浓度下降、骨髓细胞学查见噬血细胞现象。结合病史及辅助检查，考虑患者诊断为成人Still病合并巨噬细胞活化综合征等[依据2016 EULAR/ACR/PRITO标准，患者符合(1)铁蛋白>684ng/ml；(2)血小板计数<181×109/L；(3)天冬氨酸氨基转移酶>48U/L；(4)纤维蛋白原浓度≤3.6g/L]。

给予糖皮质激素、VP-16免疫化学治疗、免疫球蛋白、保肝降酶、抗感染、输血等治疗后，患者体温恢复正常，复查实验室指标较前好转。自2019年1月4日开始患者出现间断嗜睡，精神欠佳，神经系统查体无明显阳性体征。不除外发生HLH脑病及脑血管病可能，建议完善颅脑影像学及腰穿检查，患者及家属表示拒绝，并签署自动出院。

1.2 例2 患者，女，34岁，2017年3月18日因“全身皮疹1周，发热6d余”第一次入院。体温最高达39℃，伴咽痛、全身肌肉关节酸痛，无咳嗽、咳痰，当地医院给予“头孢呋辛、地塞米松、奥硝唑”等药物治疗后症状无明显缓解。遂就诊于我院，查血常规：WBC 13.84×109/L，N 83%(其余指标不详)。给予左氧氟沙星、退热等治疗后无明显好转，遂收入院。查体:T 37.8℃ ，颜面部、前胸、双侧大腿外侧可见红色斑片样皮疹，余未见异常。入院后诊疗经过完善辅助检查：血常规：WBC 14.46×109/L，N 12.77×109/L，Hb 120g/L，PLT 229×109/L(2017年3月20日复查血常规WBC 18.14×109/L，N 16.18×109/L，Hb 108g/L，PLT 234×109/L)；肝功能：AST 18U/L，ALT 19U/L，ALP 54U/L，LDH 248U/L；肾功能：肌酐49.0μmol/L，尿酸94μmol/L；铁蛋白2 269.00ng/ml；IL-6 25.18pg/ml；纤维蛋白原浓度6.49g/L；PCT 0.221ng/ml；CRP 176.18mg/L；ESR 49mm/h；RF 27.2IU/ml；外周血白细胞分类：N 94%，L 2%，M 3%，E 1%；胸部及上腹CT：左肺上叶下舌段机化性炎症，局部支气管扩张，腹部未见明显异常；碱性磷酸酶染色：阳性率98%、积分256分；呼吸道病原体谱，CMV-DNA，EB-DNA，甲型、戊型肝炎病毒抗体，T-SPOT，ASO，风湿系列，抗环状胍氨酸多肽抗体未见明显异常。依据Yamaguchi标准，患者符合(1)持续性高热；(2)关节痛持续2周以上；(3)典型皮疹，有多形性皮疹，可自行消退，基本符合“热退疹消”；(4)白细胞≥15×109/L；(5)咽痛；(6)肝功能异常，且基本排除感染性疾病、恶性肿瘤及风湿性疾病，诊断为成人Still病。给予醋酸泼尼松片、来氟米特片、硫酸羟氯喹片等药物治疗后体温正常，全身皮疹较前消退，复测实验室指标较前好转。遂好转出院，出院后继续应用醋酸泼尼松片、来氟米特片、双氯芬酸钠缓释片、硫酸羟氯喹片药物治疗。

患者自上次出院后体温正常，无明显不适。2017年4月4日患者外出后出现发热，体温最高达39.3℃，自服泼尼松等药物后体温仍反复，全身出现弥漫性、充血性红斑，轻度瘙痒。查体：四肢、躯干部弥漫性红色充血性斑片样皮疹，其余未见明显异常。

入院后诊疗经过 完善辅助检查：血常规：WBC 11.58×109/L，N 10.3×109/L，Hb 129g/L，PLT 188×109/L；肝功能：ALT 83U/L，AST 109U/L，LDH 874U/L；血脂：HDL-C 1.97mmol/L，TG 1.18mmol/L，LDL-C 4.77mmol/L；铁蛋白9 652.00ng/ml；PCT 0.373ng/ml；CRP 46.6mg/L；ESR 43mm/h；RF 49.4IU/ml；EB-DNA，CMV-DNA，碱性磷酸酶染色，风湿系列，GM实验，补体，T-SPOT及骨髓细胞学未见明显异常。2017年4月10日复查：血常规示WBC 4.16×109/L，PLT 79×109/L，Hb 92g/L，N 1.53×109/L；肝功能：ALT 642U/L，AST 591U/L，LDH 2 169U/L；血脂：TG 1.34mmol/L；铁蛋白77 819.00ng/ml；IL-6 3.69pg/ml；PCT 0.278ng/ml；CRP 15.1mg/L；ESR 23mm/h；纤维蛋白原浓度2.08g/L。依据2016 EULAR/ACR/PRITO诊断标准，患者符合(1)铁蛋白>684ng/ml；(2)血小板计数<181×109/L；(3)天冬氨酸氨基转移酶>48U/L；(4)纤维蛋白原浓度≤3.6g/L，诊断为成人Still病合并巨噬细胞活化综合征，给予泼尼松、地塞米松、静注人免疫球蛋白、依托泊苷等治疗后，患者体温恢复正常、皮疹消退，复查实验室指标较前好转。遂好转出院。出院后继续口服地塞米松(5mg bid)至7月中旬，于2017年5月1日—2017年8月中旬口服来氟米特(具体不详)，规律门诊复诊，病情稳定。

2 讨论

AOSD发病机制的研究中，已报道了先天免疫细胞强烈激活和促炎细胞因子(IL-1β、IL-18、IL-6、IL-17、IFN-γ和TNF)以及铁蛋白的关键作用,并发现AOSD可能与某些HLA抗原(如HLA-B17、-B18、-B35、-DR2和-DR4)及不同的易感基因有关[1]。疾病的早期识别和及时治疗对于显著降低死亡率、改善预后至关重要。目前Yamaguchi标准被认为是最敏感的，本文2例病例均采用该诊断标准[1]。治疗方面，AOSD的治疗方案主要是经验性的，旨在针对促炎症状、预防器官损伤、预防并发症并使不良反应最小化，通常非甾体类抗炎药是轻度病例中的首选，糖皮质激素是全身表现患者的一线治疗，糖皮质激素难治的病例中，需要应用有效的免疫抑制剂[1-2]；本文病例1中患者应用非甾体类抗炎药及糖皮质激素后病情好转；病例2中患者应用非甾体类抗炎药、糖皮质激素后病情仍反复，加用免疫抑制剂后病情好转。随着过去的几年中对发病机制研究的深入，IL-1、IL-6、IL-18和TNF-α拮抗剂等生物制剂，已成功用于难治性AOSD及其并发症MAS的治疗[1]。目前研究发现生物制剂并不能对MAS等并发症的发展起作用[4]。

MAS发病率高达15%，两者关联比其他自身免疫性病更密切，提示可能存在重叠致病机制[4]。MAS目前尚未发现特异性的临床表现及实验室指标，常导致诊疗延迟，故其死亡率较高，因而早期识别、诊断，及时治疗至关重要。近来在实验室指标的研究中发现淋巴细胞减少，CRP升高伴ESR降低趋势，铁蛋白水平以及IL-18、IL-10、可溶性IL-2受体、可溶性CD163、IFN-γ和IFN-γ诱导的趋化因子的明显升高可以预测MAS的发生[1-2,4]；本文介绍的2例患者中，在成人still基础上并发巨噬细胞活化综合征确诊之前，可发现上述部分指标不同程度的变化。有研究发现发热模式向持续性发热转变、淋巴结肿大、肝功能受损、腹痛对MAS的发生有一定的预示作用[1，3-4]。有证据表明2016 EULAR/ACR/PRITO标准较HLH-2004标准具有更高的灵敏度和特异性，且标准中涉及的5个实验室变量易获取、可重复测量，可用于成人still病患者中MAS的早期识别[2]；本文患者采用此标准识别MAS，提前了疾病的确诊时间，实现了早期治疗，改善了疾病预后。目前许多研究表明实现总体参数相对于基线水平的变化的动态监测、早期识别MAS的临床表现以及彻底连续的体格检查对于早期诊断至关重要[2-3]。治疗方面，对所有严重的AOSD的并发症高剂量糖皮质激素仍是一线治疗，如果效果不明显可联用IL-1或IL-6受体阻滞剂，目前HLH94方案被认为是有效并且推荐使用的。在本文病例1和2中采用糖皮质激素及依托泊苷治疗后病情好转。笔者发现，在巨噬细胞活化综合征的治疗中应用依托泊苷是必要的，使用过程中需注意其骨髓抑制、肝肾毒性等副作用。

综上所述，临床中如遇到病情恶化的成人still病患者，需警惕并发症巨噬细胞活化综合征的发生，可以借鉴2016 EULAR/ACR/PRITO标准进行评估诊断。另外，早期识别其临床表现、动态监测实验室指标以及彻底连续的体格检查对巨噬细胞活化综合征的早期诊断至关重要。治疗方面，建议应用HLH94方案，其中加用依托泊苷是必要的。