分化拮抗非蛋白质编码RNA(DANCR)在常见恶性肿瘤中的研究进展

郭永东 靳 晶 李利敏 贺宇彤

据GLOBOCAN 2018估计，全球恶性肿瘤新发病例约为1 810万，死亡病例约为960万，而肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌占全部新发恶性肿瘤病例的43%左右；占死亡病例的51%左右[1]。目前对于癌症的治疗方法主要以手术治疗、化疗和放疗为主[2-3]。近年来，尽管对于癌症的诊断和治疗方面取得了很大进展，但许多癌症患者的预后仍然较差[4]。鉴于这种情况，确定适当的生物标志物进行靶向治疗和预测癌症患者的预后已成为癌症研究的关键问题。

长链非编码RNA(lncRNA)是一组不编码蛋白质的RNA，这些分子的长度超过200个核苷酸[5-6]。LncRNA通常在肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、凋亡、衰老和耐药性等多个生物过程中发挥重要的调节作用[7-8]，而分化拮抗非蛋白编码RNA(DANCR)是一种常见于细胞质的lncRNA，存在于人类染色体4q12上[9]。LncRNA DANCR首次由Kretz等[10]报道，其作为在分化期间下调的855碱基对的lncRNA可以抑制祖细胞的分离。最近，一些研究报道lncRNA DANCR在人类多种不同癌症中表达异常[11](表1)，本文对lncRNA DANCR在常见恶性肿瘤中的研究进展进行系统综述。

表1 LncRNA DANCR在各种癌症中的功能特征Table 1 Functional characteristics of lncRNA DANCR in various cancers

1 肺癌

肺癌位居全球恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位，因此对于肺癌的诊断和治疗成为研究人员关注的焦点。Lu等[15]在肺癌细胞系中研究发现，下调DANCR的表达可明显抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。进一步机制研究发现DANCR通过直接靶向miR-496来调节mTOR的表达，进而促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移。同样，Zhen等[17]发现DANCR通过抑制miR-216a的表达促进肺癌的发生和发展。此外，Bai等[18]利用体外实验表明DANCR的高表达可促进非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的增殖、迁移和侵袭，而抑制肿瘤细胞的凋亡；并在NSCLC细胞中诱导上皮-间质转化(EMT)，促进NSCLC肿瘤形成和癌细胞转移。Guo等[19]研究发现下调DANCR的表达可以抑制EZH-2介导的p21启动子的表观遗传沉默并上调p21表达，以促进NSCLC的细胞增殖、迁移和侵袭，进而促进肺癌发展。此外也有研究发现DANCR通过上调HMGA2的表达而促进肺腺癌细胞的侵袭[20]。因此，以上研究认为DANCR可能是肺癌诊疗中的潜在生物标志物。

2 乳腺癌

在全球范围内，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，居女性恶性肿瘤发病率和死亡率第一位[1]。多项研究发现DANCR在三阴性乳腺癌患者组织中显著高表达，且DANCR的表达水平与TNM分期、组织学分级和淋巴结转移显著相关(P<0.05)；同时DANCR高表达组患者的预后较差(P<0.05)[27-29]。Tang等[28]通过体外和体内研究发现下调DANCR的表达水平明显抑制肿瘤细胞的增殖。进一步研究表明，DANCR通过GSK-3β促进RXRA的磷酸化，进而激活PIK3CA转录，并随后增强PI3K/AKT信号通路以促进乳腺癌细胞的增殖和肿瘤的发生。同时，Tao等[29]认为DANCR可能通过靶向的miRNA-216A-5P，促进Nanog、OCT4和SOX24基因的表达，促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。Vaidya等[30]证明了DANCR在三阴性乳腺癌中过表达并通过调节多种分子途径发挥作用，并可以采用靶向RGD-PEG-ECO/siRNA纳米颗粒系统沉默致癌因子DANCR以达到治疗三阴性乳腺癌的愿景，但需要进一步的研究来评估DANCR在多种蛋白质的表达和修饰中的确切作用，同时探讨DANCR在肿瘤发生、转移和耐药方面的确切作用，以开辟通过系统调节癌细胞mRNA来有效治疗三阴性乳腺癌和其他侵袭性癌症的新途径。

3 结直肠癌

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，2018年全球新发结直肠癌病例1 096 601例，居恶性肿瘤发病顺位第四位；死亡病例为551 269例，居恶性肿瘤死亡顺位第五位[1]。手术是目前治疗结直肠癌的主要手段之一，而大多数已经存在肝转移的结直肠癌患者不适合手术治疗，因此结直肠癌患者的五年生存率低于10%。因此，鉴定与转移发展相关的分子标志物及其潜在机制至关重要。多项研究发现lncRNA DANCR在结直肠患者癌组织和肿瘤细胞中高表达，且其过表达与结直肠癌患者的临床分期、肿瘤细胞的增殖和迁移显著相关[33-34]。Wang等[33]通过体内研究发现DANCR的过表达可促进结直肠癌患者的肿瘤生长和肝转移，DANCR通过miR-577海绵促进热休克蛋白27(HSP27)表达，进而促进癌细胞的增殖和转移。Yang等[34]通过干扰RNA沉默DANCR可显著抑制细胞增殖和集落形成。以上研究结果表明DANCR是结肠癌的潜在治疗靶点。

4 胃癌

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，同时也是全球癌症相关死亡的第二大原因[1]。最新研究结果表明，lncRNA在胃癌的发生发展中起着至关重要的作用[26]。研究发现DANCR在胃癌患者的肿瘤组织和血清中显著高表达[24-26]，且DANCR的表达水平与肿瘤大小、TNM分期、淋巴转移以及侵袭深度和不良预后显著相关[26]。Hao等[24]在体外和体内进行实验发现，沉默DANCR的表达可显著抑制胃癌细胞增殖并导致G2/M停滞，且DANCR影响细胞代谢和循环过程中的基因表达程序。同时Mao等[25]发现DANCR与EZH2和HDAC3相关联，可以表观遗传沉默lncRNA-LET，然后调节胃癌细胞的迁移和侵袭，表明DANCR-lncRNA-LET轴在胃癌GC细胞迁移和侵袭中的重要作用。同样，Pan等[26]发现DANCR在胃癌细胞中被SALL4激活，并通过激活β-catenin途径发挥其致癌活性。结果表明DANCR促进胃癌的进展，有可能成为一种新的胃癌诊断生物标志物。

5 肝癌

肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，占全球恶性肿瘤新发病例第七位，同时也是全球癌症相关死亡的第二大原因[1]，且其3年生存率仅为18%[40]，因此寻找特异性的肿瘤标志物对于肝细胞癌的治疗尤为迫切。研究发现DANCR在肝癌患者肿瘤组织和血浆中表达上调，与肝癌患者的微血管和肝囊的侵袭密切相关，同时DANCR高表达组患者肿瘤分化程度较差，微血管侵犯和肝包膜浸润较多，与预后差显著相关[21-23]。Ma等[21]研究发现DANCR的敲低可以抑制β-catenin通路，并在体外和体内抑制肝癌细胞增殖和转移，且发现血浆DANCR在诊断肝细胞癌患者中似乎是比甲胎蛋白更好的生物标志物。同时，Yuan等[22]研究发现下调DANCR的表达减弱了干细胞特性，使得肿瘤细胞活力降低，肿瘤体积缩小以及小鼠存活时间延长。此外，他们发现DANCR竞争性结合CTNNB1的3′UTR，可阻断miR2214、miR320a和miR-199a对CTNNB1的抑制作用。同时，Wang等[23]发现DANCR通过充当miR-216a-5p的海绵体调节KLF12的表达，促进肝细胞癌的恶化。

6 小结与展望

LncRNA DANCR在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌等常见恶性肿瘤组织中显著高表达，且DANCR的表达升高与肿瘤细胞的侵袭、迁移、增殖、肿瘤大小、组织学分级和不良预后呈显著正相关，且多以ceRNA的形式发挥癌基因的作用。同时，越来越多的研究证明lncRNA DANCR在宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、食管癌和胰腺癌等肿瘤组织中显著高表达，且与肿瘤组织的组织学分级和不良预后显著相关，发挥癌基因的作用。然而也有研究发现，lncRNA DANCR的过表达可显著抑制肾细胞癌和乳头状甲状腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，提示DANCR发挥着抑癌基因的作用。这些结果表明DANCR在常见恶性肿瘤的发生发展中具有至关重要的作用，可以为多种恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的方向。