肝素(heparin)

2020-02-23 01:15
上海医药 2020年26期
关键词:抗凝肝素血小板

1概述

加拿大DrugBank数据库和国外文献将肝素列为窄治疗指数药物(NTIDs)[1-2],但中国、美国、日本等国家暂未明确将肝素纳入NTIDs,这还有待达成共识。

肝素属黏多糖硫酸酯类抗凝药,具有使新鲜血液凝固延迟的作用,其抗凝作用复杂,可影响凝血过程的多个环节。该药临床主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病,以及各种原因引起的弥散性血管内凝血,也可用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中[3]。肝素是我国医保用药,虽然逐渐被低分子肝素和新型抗凝药替换使用,但2019年的《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南(第2版)》[4]中明确指出,在ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)早期救治中,应首选肝素,通常不以低分子肝素替代肝素。目前,只有依诺肝素在STEMI救治中有循证医学证据,但前提是需要静脉注射30 mg,继以每12 h皮下注射1 mg/kg,其他国产的低分子肝素在STEMI救治中无循证医学证据[4]。

2安全用药提示

2.1替换使用

目前,由于肝素具有生物利用度低、半衰期短、个体差异大、治疗窗窄且易引起血小板减少等局限性,已逐步被低分子肝素所取代,国内上市低分子肝素及其制剂已取代了肝素90%的临床市场[5],此外,以达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、阿加曲班、磺达肝癸钠等为代表的新型抗凝药与传统药物相比显示出较大优势,为静脉血栓栓塞(VTE)、房颤等患者带来了新的希望,甚至在某些领域可能取代肝素成为抗凝治疗的一线药物[6]。但在脑梗死的治疗方面,有研究认为,肝素分次静脉滴注治疗进展型脑梗死较低分子肝素疗效好且更安全[7]。

2.2警示

不能控制的活动性出血患者,有出血性疾病(包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜)的患者,外伤或术后渗血者,先兆流产者,感染性心内膜炎者,胃、十二指肠溃疡者,严重肝、肾功能不全者,严重未控制的高血压、颅内出血患者,对肝素过敏者禁用;妊娠最后3个月或产后,有增加母体出血危险,尤其是在分娩时须慎用,有过敏性疾病及哮喘病史者、接受口腔手术等易致出血操作的患者、已口服足量的抗凝药者、月经量过多者应慎用;硬膜外麻醉时尽可能地暂停用药;60岁以上老年人,尤其是老年女性对肝素较为敏感,用药期间容易出血,应减少用量,加强监测;对蛇咬伤所致DIC无效;易致眶内及颅内出血,眼科与神经科手术及有出血性疾病者,不宜作为预防用药[8]。

2.3治疗监测

直接静脉注射即刻发挥最大抗凝效应,以后逐渐下降,3~4 h消失后血凝恢复正常。静脉滴注起效时间取决于滴注速度。皮下注射起效一般在20~60 min內,存在个体差异:静脉注射后半衰期(t1/2)为1~6 h,平均为1.5 h,与用量相关,按体重静脉注射100、200或400 U/kg,t1/2分别为56、96、152 min。使用前宜测定全血凝固时间(试管法)或活化部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)以及一期法凝血酶原时间。治疗期间应测定全血凝固时间(试管法)或活化部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)、血细胞比容、粪便潜血试验、尿隐血试验及血小板计数等。早期逾量的表现有黏膜和伤口出血,齿龈渗血,皮肤癌斑或紫斑,鼻出血,月经量过多等。严重时有内出血征象,表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛,甚至可使心脏停搏。肝素干扰凝血酶原时间的测定必须在应用肝素4 h后重复测定。肝素代谢迅速,轻微过量时停用即可,严重过量时应用鱼精蛋白缓慢静脉注射予以中和,通常1 mg鱼精蛋白能中和100 U肝素,如果肝素注射后已超过30 min,鱼精蛋白用量需减半[8]。

2.4相互作用

肝素在肝内经肝素酶作用,部分分解为尿肝素,大量静脉给药后则50%以原形排出。(1)本品与下列药物合用,可加重出血危险。①香豆素及其衍生物,可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血;②阿司匹林及非甾体抗炎镇痛药,包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能,并能诱发胃肠道溃疡出血;③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能;④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血;⑤其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶,链激酶等。(2)肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。(3)肝素与透明质酸酶混合注射,既能减轻肌注痛,又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性,故两者应临时配伍使用,药物混合后不宜久置。(4)肝素可与胰岛素受体作用,从而改变其与胰岛素的结合和作用。已有肝素致低血糖的报道。(5)与本品有配伍禁忌的药物:卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。(6)甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶与本品有协同作用[8-9]。

参考文献

[1]Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-11-13]. https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

[2]Li XX, Yin J, Tang J, et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐ tem profile of its therapeutic target[J]. Front Pharmacol, 2018, 9:1245.

[3]赵杰,张冠东,薛智民,等.应用HFMEA法促进肝素钠注射液在儿童用药中的安全管理[J].中国药房, 2017(28):4838.

[4]国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南(第2版)[J].中国医学前沿杂志(电子版), 2019,11(1):40-65.

[5]低分子肝素产品升级,静观市场格局变化.中国生化制药工业协会[EB/OL].(2016-08-16)[2020-11-13]. http://www. cbpia.org/info.php?id=3196.

[6]尤国皎,都丽萍,陈跃鑫,等.我国已上市新型抗凝药物的特点及临床应用进展[J].临床药物治疗杂志, 2017, 15(1): 1-7.

[7]滕文涛,谭现花.低分子肝素与肝素钠的临床应用比较[J].医药导报,2007,26(1):80-83.

[8]国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集(化学药品和生物制品)2018年版[M].北京:人民卫生出版社,2019:490-495.

[9]上海上药第一生化药业有限公司.肝素钠注射剂说明书[Z].(2016-12-27)[2020-11-13].

猜你喜欢
抗凝肝素血小板
重组人促血小板生成素对化疗所致血小板减少症的防治效果
老年人群非瓣膜病心房颤动抗凝治疗
抗凝治疗对心房颤动相关轻度认知障碍的影响
肝素在生物体内合成机制研究进展
腔隙性脑梗死患者血小板总数和血小板平均体积的相关探讨
中药影响华法林抗凝作用的研究进展
肝素联合盐酸山莨菪碱治疗糖尿病足的疗效观察
肝素结合蛋白在ST段抬高性急性心肌梗死中的临床意义
STA Compact血凝仪在肝素抗凝治疗中的临床作用
血小板与恶性肿瘤的关系