2019新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎治疗药物评价

罗玲 方章兰 田艺 潘玲 兰霞

2019 年 12 月以来，我国发生了新型冠状病毒(2019-novel coronavirus，2019-nCoV)的感染流行，截止至 2020 年3月 11日24时，中国累计确诊感染人数达到80 980人，全世界118个国家出现不同程度的爆发，确诊人数达到45 154人，疫情防控形势十分严峻。

冠状病毒为中等大小、有包膜的正链RNA病毒，其因电子显微镜图像所示的特征性皇冠样外观而得名。冠状病毒亚科可以进一步分为4个属：α、β、γ和δ冠状病毒。感染人的冠状病毒有2个属：α冠状病毒(包括HCoV-229E和HCoV-NL63)，以及β冠状病毒(包括HCoV-HKU1、HCoV-OC43、MERS-CoV和SARS-CoV)，其中MERS-CoV和SARS-CoV可引起严重的呼吸窘迫综合征，而其他四种仅引起轻症感染。2019-nCoV 与严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus，SARS-CoV)、中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome-Coronavirus，MERSCoV)均属于冠状病毒β属，研究显示其与 SARS-CoV 存在约 70%的序列同源性，与 MERS-CoV 约 40%的序列同源性[1]。与蝙蝠严重急性呼吸综合征(SARS)样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达 85% 以上[2]。2019-nCoV传染性强，可以引起轻症、重症、危重症感染，死亡率高，患者主要表现为发热、咳嗽、气促、乏力等不适。目前对于 2019-nCoV 尚无有效特异性抗病毒药物，本文结合既往SARS-CoV及MERS-CoV等救治经验、中国湖北救治经验、国内外基础及临床研究中对2019-nCoV的用药情况进行综述，旨在为中国及全世界2019-nCoV病毒感染的肺炎患者的临床治疗提供借鉴。

一、干扰素

干扰素-α是一种由白细胞产生的具有广谱抗病毒作用的低分子蛋白质，可在病毒复制的不同阶段(包括病毒的入侵、脱壳、转录、翻译的起始及成熟、组装及释放)发挥抗病毒作用。Chan JF发现干扰素-β1b可改善MERS-CoV感染猴的临床，影像及病理改变，降低肺内外病毒负荷量[3]。Moriguchi等的研究证实，干扰素可有效抑制SARS-CoV的复制[4]。Loutfy 等比较了SARS-CoV 感染患者联合干扰素-α1与单独糖皮质激素治疗的临床效果，结果显示联合干扰素-α1治疗组氧饱和度显著改善(P=0.02)，肺部病变影像改善时间缩短 50%(P =0.001)[5]。雾化治疗可直接将药物输送到靶向部位，增加支气管及肺部药物浓度，更好发挥抗病毒效力。研究表明，雾化吸入干扰素12 h后肺组织干扰素浓度高于肌肉注射组4倍以上[6-7]。此外，还具有药物用量少，不良反应低的优点。国内的研究显示，干扰素-α雾化吸入在病毒性肺炎患儿中使用，疗效确切[8-9]。目前指南推荐用于2019-nCoV感染的雾化治疗方案为重组人干扰素-α2b(IFN-α2b)500万单位，雾化吸入，每日两次。需要注意的是，我国尚无 IFN-α专用雾化制剂，另一方面，雾化治疗方式本身可能增加病毒经气溶胶传播的风险，尤其是在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下，感染风险更高，需谨慎使用。

二、洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦是一种用于治疗艾滋病毒感染的药物，其中洛匹那韦能阻断 Gag-Pol 聚蛋白的裂解产生抗病毒作用，而利托那韦可通过抑制细胞色素P450(CYP)3A来增加洛匹那韦半衰期，提高洛匹那韦的血药浓度，两者联合，可增强对抗艾滋病毒、SARS冠状病毒的能力[10-12]。一项对来自FDA数据库中批准的药物用于进行细胞培养中的抗病毒实验，发现洛匹那韦/利托那韦在50%有效浓度即可抑制MERS-CoV复制，同时，这些化合物还能抑制 SARS-CoV、及人CoV 229E的复制[13]。Chan JF发现洛匹那韦/利托那韦可改善MERS-CoV感染猴的临床表现，影像学及尸检后肺病理学改变，同时可降低肺内及肺外病毒负荷量[3]。在治疗SARS时发现，同时联合洛匹那韦/利托那韦治疗的患者与单独使用利巴韦林相比，死亡风险较低[11]。《柳叶刀》披露了洛匹那韦/利托那韦正在中国开展随机分组、有对照组的临床试验(chictr20000 29308)[14]。尽管指南提出可采用洛匹那韦/利托那韦经验性治疗 2019-nCoV，但目前尚缺乏洛匹那韦/利托那韦对2019-nCoV感染有效性数据及对照试验等。在使用过程中应特别注意观察有无不良反应特别是消化道不良反应如腹泻、腹胀、腹痛、恶心、呕吐等。

三、阿比多尔

阿比多尔是一种具有免疫增强作用的非核苷类抗病毒药物，其作用机制为通过抑制病毒脂膜与宿主细胞的接触、黏附及融合而阻断病毒的复制。近年研究发现阿比多尔在急性呼吸道病毒感染及其他病毒的预防和治疗上均有明显作用，包括对有/无包膜病毒，RNA和DNA病毒，PH依赖/不依赖病毒均有广谱抗病毒活性。2008年的一项研究显示，阿比多尔可抑制被SARS-CoV感染的GMK-AH-1细胞、VeroE6细胞的病毒复制[15-16]。关文达等的研究发现4μg/mL的阿比多尔能抑制MERS-CoV在非洲绿猴肾细胞的复制，平均病毒滴度降低0.22 lg PFU/mL，当药物浓度达到12μg/mL 时，平均病毒滴度下降2.27 lg PFU/mL，治疗指数(IC50/TC50)>2。但是对接种MERS-CoV的BALB/c 小鼠无体内抗病毒作用[17]。Wang Z等给与2019-nCoV感染患者阿比多尔等多种药物治疗后复查新冠病毒核酸检测转为阴性[18]。但对于阿比多尔2019-nCoV感染是否有效，尚需更大规模的临床数据。

四、利巴韦林

利巴韦林是一种具有免疫调节作用的核苷类似物，在体外对一些动物冠状病毒有抑制作用，在 SARS 流行期间，临床医生在早期、轻症SARS患者使用大剂量利巴韦林和皮质类固醇激素联合治疗有效[19]。而在 BALB/c小鼠SARS模型中单用利巴韦林甚至可能延长或增强病毒在肺部的复制[20]。在 MERS细胞模型中发现只有高浓度的利巴韦林才会对病毒有抑制作用[21]。洪东升等一项基于既往MERS-CoV研究的系统评价，发现干扰素联合利巴韦林全身给药在治疗周期内对重症冠状病毒感染患者的死亡风险并无显著改善[22]。基于以上基础及临床研究，建议在临床工作中谨慎使用，尤其是老年，基础疾病较多患者，同时注意密切观察药物不良反应。

五、瑞德西韦

瑞德西韦是一种核苷酸类似物，可以抑制包括SARS-CoV和MERS-CoV在内的多种冠状病毒，并改善SARS-CoV和MERS-CoV感染动物的肺部症状和减少肺部病毒载量[23-27]。瑞德西韦结构上1'-氰基可选择性地作用于病毒RdRp抑制病毒复制，而对人RNA合成无明显影响[28-29]。瑞德西韦用于埃博拉病毒感染治疗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已完成，未发现其有明显不良反应[29]。因此推测瑞德西韦或可用于2019-nCoV的治疗。WANG M等发现瑞德西韦和氯喹在体外可有效抑制2019-nCoV复制[30]。在美国首例新冠患者在接受瑞德西韦治疗后病情缓解[31]。瑞德西韦目前已进入2019-nCoV治疗的Ⅲ期临床试验，但尚无文献报道。

六、氯喹

氯喹是一种抗疟疾药物，也有抗阿米巴原虫的作用，此外，在自身免疫性疾病中也有一定作用。体外研究发现，氯喹可呈剂量依赖性抑制SARS-CoV感染的细胞株Vero E6 及MERS-CoV感染的人肝癌细胞(Huh7)珠[13]。Vincent 等进一步研究发现，氯喹对灵长类细胞的SARS-CoV 感染具有很强的抗病毒作用，其作用机制为氯喹改变内吞体 pH 而抑制病毒增殖，还可干扰细胞受体 ACE2 的末端糖基化进而抑制细胞增殖[32]。De Wilde AH研究发现，在细胞实验中氯喹、洛匹那韦/利托那韦、氯丙嗪、洛哌丁胺均可抑制MERS-CoV、SARS-CoV及人CoV 229E的复制[13]。武汉病毒研究所一项关于2019-nCoV感染的Vero E6细胞的的体外试验显示氯喹在预防和治疗新冠病毒方面具有潜在活性，且氯喹还具有免疫调节作用，在体内可协同增强其抗病毒效应[30]。截止2020年3月，中国武汉、北京、上海的多家医院已经启动磷酸氯喹治疗2019-nCoV的多中心临床试验，入组人数大于100例[33]。在中国临床试验注册中心，作为氯喹衍生物的羟氯喹抗新冠病毒的临床研究也有6项注册，实验结果尚待进一步统计分析。临床上，氯喹使用过程中需警惕眼部、胃肠道、血液系统和神经系统不良反应及与其他药物的相互作用。

七、康复期血浆

当前，2019-nCoV肺炎的治疗方法主要为对症及支持，缺乏有效的手段，为更好的救治重症及危重症患者，随着治愈人数增加，更多的 康复出院患者愿意捐献血浆，利用康复期血浆治疗重症及危重症2019-nCoV肺炎成为可能。一个来自多中心的对照研究显示，流感患者康复期血浆可有效降低小鼠呼吸道病毒载量及细胞因子水平，同时可降低死亡率[34]。另一项Meta分析显示，利用流感患者康复期血浆治疗重症流感，可使流感死亡率降低50%[35]。康复期血浆被用于治疗多种急性病毒性传染病[36-37]，来自欧美的研究表明，联合给予发病60天且康复28天以上的埃博拉病毒感染者康复期血浆2个单位治疗，根据检测患者血清中病毒RNA及IgG结果，显示患者愈后生存状况良好，安全性好[37]。在中国香港进行的 一项SARS研究中，给予患者200-400mL(4-5m/kg)康复期患者血浆后，患者死亡率为12.5%，低于同期中国香港与SARS有关的总死亡率17%[38]。目前，湖北武汉江夏区第一人民医院、武汉金银潭医院、江夏区中西结合医院等合作，已经开始利用恢复期新型冠状病毒肺炎患者血浆成功用于重症患者的临床治疗，但其最终效果尚大样本临床验证。

八、激素

我国发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中推荐对于重型和危重型病例，可根据患者呼吸困难程度，胸部影像学进展情况，酌情短期内(3-5 d)使用糖皮质激素。Wang等在确诊感染2019-nCoV的138例患者中发现，所有患者胸部计算机断层扫描均显示双侧肺部斑片状、磨玻璃样改变[39]。王福生院士团队在首例对2019-nCoV感染死亡患者的病理解剖中发现，肺部表现为双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维黏液性渗出，透明膜形成，双肺间质性炎性改变，为以淋巴细胞为主的单个核细胞浸润，肺泡腔可见多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞[40]。2 例轻症2019-nCoV感染病例病理报告：病毒性间质性肺炎，间质性肺水肿相对比较突出，气腔内大量中性 粒细胞和吞噬细胞，未见透明膜形成[40]。2019-nCoV感染患者病理改变符合ARDS表现，与SARS、MERS病理改变相似。因此可考虑综合SARS诊治经验及目前现有激素使用状况进行评价。

Chen 等通过对 99 例新冠肺炎感染患者的研究发现，19%的患者接受了糖皮质激素治疗[41]。陈实等对109例诊断为新冠肺炎的患者的临床特征进行回顾性研究分析，显示有53.2%患者使用糖皮质激素，且指出对于肺部病变进展快、体温大于39 ℃、血氧饱和度≤93%或氧合指数≤300 mmHg的患者，小剂量应用糖皮质激素，可改善新冠肺炎患者的一般情况，减轻呼吸困难的症状，控制肺部病变[42]。在回顾性研究中，虽有报道认为糖皮质激素在2019-nCoV感染治疗过程中可能有益，但也有研究者提出应警惕糖皮质激素的副作用例如血糖增高等[41，43]，部分认为糖皮质激素对免疫反应可能有抑制作用，甚至减慢病原体的清除，故不推荐[44-45]。一项来自武汉市肺科医院ICU的研究资料显示，重症新冠肺炎患者的死亡率高达46.7%，糖皮质激素的使用并未降低在ICU治疗的重症新冠肺炎患者的死亡率[46]。

九、其他

中国科技大学魏海明团队发现，2019-nCoV感染后，CD4+T淋巴细胞被迅速激活，成为致病性T辅助(Th)1细胞并产生IFN-γ及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等。细胞因子环境诱导炎症性CD14+，CD16+单核细胞高表达白介素6(IL-6)和加速炎症，产生炎症风暴，这可能与肺部严重的免疫病理损害有关[47]。由于特定针对2019-nCoV的特定的新药开发需要很长时间，选择针对验证风暴的药物是一种好的方法，魏海明团队发现Tocilizumab是一种用于类风湿治疗的药物，它是一种IL-6阻断抗体，它可与膜结合IL-6受体及可溶性IL-6受体特异性结合，抑制信号传导，从而减轻炎症反应。使用Tocilizumab阻断IL-6受体(ChiCTR2000029765)的临床试验正在进行中，在重症患者中，体温下降、肺功能改善等方面的初期结果令人鼓舞[47]。Tocilizumab是重症2019-nCoV患者的有希望的治疗方法。

十、联合治疗

余爱荣等的临床资料发现，洛匹那韦/利托那韦联合其他抗病毒药治疗2019-nCoV感染，能缩短核酸阴转时间及肺部影像学改善时间，但发生药物不良反应率增高[48]。一项来自法国的临床研究发现，羟氯喹联合阿奇霉素治疗与仅用羟氯喹治疗组比较，联合治疗组在6天时病毒负荷量明显更低，且平均病毒携带时间与文献中其他未治疗者比较明显减少，提示联合治疗更能有效清除病毒[49]。但该研究不是随机研究，对照组来自其他中心，样本量比较少，没有对轻重症病人分组/分层。两种抗病毒药物联合应用是否更佳，目前仍需要行更大样本的临床研究，此外尚需考虑患者依从性，是否增加药物不良反应等因素。目前，已经启动阿比多尔与其他药物联用的注册研究(注册号ChiCTR2000029573)，以α-干扰素为主的临床研究主要有两项，一项是评价干扰素α-2b联合洛匹那韦/利托那韦治疗的疗效和安全性(注册号ChiCTR2000029308)，一项是比较干扰素雾化联合阿比多尔与单用阿比多尔这两种方案的治疗效果(注册号 NCT04254874)。氯喹的联合治疗研究也在开展中。

根据既往救治SARS-CoV及MERS-CoV感染经验及2019-nCoV感染以来我国的救治经验、初期实验室研究结果，干扰素-α、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、氯喹、康复期血浆均在新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)提及，且指出可同时联合应用抗病毒药物，但不建议三种及三种以上药物联合应用。但由于2019-nCoV感染是一种新的疾病，这些药物单独或联合应用在治疗2019-nCoV感染都是一种探索和累积经验的过程，总体临床效果尚需大规模临床研究进行评价，同时还应警惕上述药物的不良反应。目前，国家多次出台相关文件及政策鼓励中药治疗，中西医结合治疗，为2019-nCoV感染提供新的思路和办法，本文不做相关评价。