阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关呼吸系统并发症研究进展

张娜 杨冲 王蓓

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea sydrome, OSAHS)是一种多因素导致的疾病，目前认为其是多种慢性疾病的源头，与心、脑血管、呼吸、消化、内分泌等多系统疾病密切相关。其病理特点是在睡眠中反复发生上气道完全或不完全塌陷，导致夜间间歇性低氧、高碳酸血症及睡眠结构紊乱等变化，并产生一系列临床症状，其危害性虽已引起人们的关注，但由于多数患者是以高血压病、2型糖尿病、心律失常等并发症为首发症状而就诊，因此使超过60%以上的患者不能得到及时、正确的诊治，从而延误病情造成不可逆的器官损害，给个人、家庭及社会带来了沉重的经济负担。本文将通过探讨OSAHS相关呼吸系统并发症的临床特点，提高临床医务工作者对OSAHS的认识，减少临床误诊，使患者尽早得到正确的诊治。

一、重叠综合征

OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)被称为重叠综合征(overlapping syndrome,OS)，目前越来越多的证据表明OSAHS与COPD的发病机制重叠、互相影响。OSAHS间歇性低氧的特点可致全身炎症反应及氧化应激，并引起气道炎症，而气道炎症恰恰是COPD的病理改变。Shawon MS等[1]对20257名一般人群调查发现OS的患病率较低为1%～3.6%，在OSAHS人群中则明显增加，患病率为7.6%～55.7%,在COPD人群中同样增加为2.9%～65.9%。与单纯COPD患者相比，OS患者会表现出更严重的夜间低氧血症及高碳酸血症，通常与睡眠相关，多表现在快动眼睡眠期的低氧血症以及晨起CO2水平较入睡前显著升高[2]，多诉晨起头痛，并更容易出现早发的肺心病、更高比例的肺动脉高压、新发房颤、右心室重构，而这种心血管事件在女性中更为常见[3]，可能因与男性相比，女性更易出现内皮功能障碍，易导致肺心病。另外，有文献提出[2]该类患者肺功能多表现为混合型通气功能障碍，若COPD患者显示肺功能损害较轻，而CO2潴留较重时应该考虑合并OSAHS的可能性。传统的OSAHS预测因子，如体重指数(body mass index，BMI)、颈围、嗜睡量表评分(epworth sleepiness scale,ESS)在OS患者中可能表现并不典型，不同群体的变异性较大，仅用以上指标来筛选OS并不可靠，对于OS患者则更需多导睡眠监测来明确诊断。国外研究[4]报道，COPD患者的一些相关因素在促进OSAHS发生发展的同时，却有一些因素起到拮抗作用。如前所述，吸烟所致上呼吸道炎症，为COPD与OSAHS共同的危险因素，另外COPD治疗过程中所用皮质类固醇类药物，可致外周体液潴留，在睡眠仰卧位时使颈部液体移位进而增加气道阻力，促进OSAHS发生。然而与COPD相关的低体重指数以及肺过度充气，则对OSAHS有保护性作用，因肺过度充气可通过增强终末气道的牵拉作用、降低睡眠中上气道临界关闭压以减少上气道的塌陷来防止OSAHS的发生。但国内研究报道[5]，单纯COPD患者与OS患者肺源性心脏病及右心功能不全的发生率并无差异，并未显示外周水肿及夜间下肢体液重分布在引发OSAHS中的作用。目前认为COPD患者出现OSAHS可能是促进和保护因素之间的对抗结果。

二、OSAHS相关性哮喘

OSAHS与哮喘常常并存，OSAHS导致的呼吸暂停及间歇缺氧的特点可刺激迷走神经、增加炎症环境而引起支气管收缩，同时OSAHS易诱发胃食管反流，以及胸腔内负压增高促进支气管强烈收缩，这些均可诱发和加重哮喘；反之，哮喘也可增加新发OSAHS的风险。Kong DL[6]等对26项研究进行荟萃分析，结果显示在成人哮喘患者中，OSAHS患病率为49.5%，而哮喘患者发生OSAHS的几率是非哮喘患者的2.64倍，发生OSAHS的风险和睡眠障碍患病率分别比非哮喘患者高3.73倍和1.73倍。这些均可说明哮喘与OSAHS密切相关。而关于OSAHS轻、中度分级与哮喘之间的关系尚有争议。Wang Y等[7]研究结果显示合并OSAHS的哮喘患者严重哮喘发作频率明显高于非OSAHS患者(P<0.001)，另外，哮喘急性加重的发生与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)显著相关(OR=1.322，95%CI1.148～1.523，P<0.001)，发作次数随AHI增高而增加，同时随夜间平均血氧饱和度及最低血氧饱和度的增高而减少。然而最近，Bonsignore MR[8]等在一项16236名疑似OSAHS患者的大型研究中，发现OSAHS的轻、中度分级与哮喘关系并不大(P=0.02)。一般哮喘患者的呼吸困难症状多表现为夜间显著，夜间哮喘持续时间较长，且清醒时该症状仍然存在，而OSAHS相关性哮喘患者清醒后往往呼吸困难能够快速缓解，另外，在接受吸入用糖皮质激素、β受体激动剂等传统控制哮喘症状发生的药物治疗后，呼吸困难等症状也往往控制不佳[9]。关于OSAHS相关性哮喘患者的表型研究中，与一般过敏性哮喘患者相比，该类患者可能与过敏因素无关，痰液更趋向于嗜中性粒细胞。Sundbom F[10]等人发现与单纯OSAHS患者及单纯哮喘患者相比，OSAHS合并哮喘患者的C反应蛋白和白细胞介素-6水平最高，且合并过敏性鼻炎的患病率也最低。另外，女性肥胖哮喘患者更有可能合并OSAHS。Bonsignore MR[8]等研究中提到：整个队列中男女哮喘患病率相差悬殊(4.8%vs3.7%,P<0.0001)，肥胖在哮喘女性中非常普遍，而无论是否合并哮喘的男性OSAHS患者的BMI分布则相似。

三、OSAHS相关性慢性咳嗽

慢性咳嗽的病因多样，常见病因有咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流病、变应性疾病，但仍有部分患者的病因得不到解释，目前OSAHS与慢性咳嗽之间的相关性越来越受重视。Sundar KM等[11]在文献中曾报道过两例慢性咳嗽女性患者，第一例咳嗽多于夜间发作，合并胃食管反流及鼻后滴漏症状，第二例合并糖尿病、高血压、甲状腺疾病等高危OSAHS因素疾病，相同的是，两例患者接受类固醇激素或质子泵抑制剂等药物治疗后均不见症状完全好转，在接受夜间持续气道正压通气治疗后，慢性咳嗽的症状则完全消失。另外，Chan KK[12]等研究中提到：慢性咳嗽可成为OSAHS的唯一症状，同时该症状对女性影响更大：女性在OSAHS相关慢性咳嗽中的比例是男性的两倍，咳嗽频率及严重程度更高，且更可能存在相关的夜间症状，如：食管反流、烧心症状。由此推断，对于按照哮喘、胃食管反流等常见疾病治疗不见好转的慢性咳嗽患者，尤其女性，症状多见夜间咳嗽、夜间反酸烧心，晨起咽干、口干，合并鼻咽部疾病史(如：鼻甲肥大、鼻中隔偏曲、鼻炎、鼻窦炎、鼻后滴漏、慢性咽炎等)，合并胃食管反流，可考虑合并OSHAS的可能性。这可能与OSAHS致慢性咳嗽的机制[13]有关:OSAHS患者频繁呼吸暂停的特点使胸腔压力快速下降，甚至可降到-60H2O至-80H2O，巨大的胸腔压力波动使跨膈压增加，一旦该负压超过食道下端括约肌的压力，可发生“吸吮”作用导致胃食管返流病，而胃食管反流病是慢性咳嗽的常见病因；另外OSAHS呼吸暂停发生时，胸腔内负压增高，使迷走神经张力增加，以及间歇性低氧可使全身发生氧化应激反应，介导多种炎症因子增多，进而诱发“炎症瀑布效应”而加重哮喘；鼻咽部疾病可致频繁上气道阻塞、张口呼吸而导致OSAHS,而OSAHS打鼾的特点又可使鼻咽部黏膜发生充血、水肿、破溃等炎症表现，如此恶性循环使鼻咽部炎症刺激长期存在，产生的鼻部分泌物形成夜间鼻后滴漏致慢性咳嗽。

四、OSAHS相关性肺癌

流行病学已指出OSAHS与肿瘤密切相关，尤其是黑色素瘤，OSAHS患者中继发肿瘤的患病率也有升高趋势。目前动物实验[14]表明间歇性缺氧及睡眠片段化可能在OSAHS致癌过程中起到一定作用。Cabezas E[15]等研究发现：83例肺癌患者中，腺癌是最常见的组织学类型(46.7%)，其次是鳞状细胞癌(16.7%)和小细胞癌(16.7%)，其中，80%患者合并OSAHS，大部分(50%)为中度至重度(AHI>15次/小时)，并且在该组人群中，血氧饱和度<90%的时间中位数为11%，血氧饱和度下降指数(oxygen desaturation index,ODI)的中位数为3次/小时。相较于单纯OSAHS患者，夜间低氧血症发生率往往更高且更为严重。Campos等[16]以AHI及氧饱和度<90%的时间作为评价OSAHS严重程度的指标，研究显示，睡眠时间中14%以上处于低氧水平的OSAHS患者(重度OSAHS)因癌症死亡的相对风险是无OSAHS人群的近2倍(OR 2.33%，95%CI1.57-3.46)。Pérez-Warnisher MT[17]等在236名肺癌高危人群中发现中重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症非常普遍，患病率为41.1%，而夜间低氧血症使肺癌阳性筛查结果的风险增加一倍以上。尽管如此，目前没有研究提出OSAHS患者中筛查肺癌的必要性，未来需要多中心前瞻性研究来发现OSAHS相关性肺癌的特异性。

五、OSAHS相关肺栓塞

OSAHS是肺栓塞的独立危险因素。相对于正常人群，OSAHS患者发生深静脉血栓及肺栓塞的风险可以分别增加3.50倍和3.97倍。Alonso-Fernández等[18]研究中发现AHI大于5次/小时和ESS评分≥11分的人群在肺栓塞患者中比正常人群更常见(14.0%vs4.9%，P=0.0002)，同时还发现，在120名首次停用口服抗凝血剂的肺栓塞患者中，AHI>10次/小时，是肺栓塞复发的独立预测因子(OR20.73，95%CI1.71～251.28)。这些均说明在OSAHS患者中筛查肺栓塞很有必要，提示在停用抗凝治疗后，合并OSAHS的肺栓塞患者复发风险比单纯肺栓塞患者更高。相较于单纯肺栓塞患者，合并肺栓塞的OSAHS患者，肺栓塞病情更加严重，夜间血氧饱和度更低。Berghaus TM[19]等发现OSAHS合并肺栓塞患者中夜间低氧的风险明显增加，ODI指数显著升高(33.3±4.0次/小时vs7.3±0.7次/小时,P<0.001)，夜间氧饱和度平均值和最低点均显著降低。Konnerth D[20]等对253名肺栓塞患者的研究发现，中重度OSAHS在中高危肺栓塞患者中的发生率明显高于低危肺栓塞患者(81.0%vs16.3%，P=0.006)，合并OSAHS的肺栓塞患者住院时间明显延长(P<0.001)，肺栓塞严重程度评分明显升高(P=0.015)。另外，打鼾、嗜睡等传统OSAHS症状在肺栓塞合并OSAHS患者中表现可能并不典型。罗亚黎等[21]发现使用柏林问卷在肺栓塞人群中筛查OSAHS患者的准确程度相对偏低，肺栓塞合并OSAHS患者报告嗜睡的比例显著低于非肺栓塞患者(36.5%vs56.5%，P=0.032),ESS评分同样偏低(8.6vs10.3，P=0.023)。对于怀疑肺栓塞合并OSAHS的患者，需要积极予以多导睡眠检测以明确诊断。

六、OSAHS相关性肺动脉高压

OSAHS是肺动脉高压的独立危险因素，合并肺动脉高压患病率明显高于正常人群。有研究提出OSAHS患者人群中肺动脉高压的患病率从17%到53%不等，虽然肺动脉高压在OSAHS中比较常见，但相较于单纯肺动脉高压患者，严重程度一般较轻，平均肺动脉压在21.9至40.3mmHg之间[22]。但在某些特定的患者群体则有特殊优势，如慢性阻塞性肺疾病、慢性血栓栓塞疾病。相比单纯OSAHS，如前所述，OS患者更严重的慢性气道炎症及更严重的低氧血症会使肺血管重塑、增加肺血管阻力，进一步损伤血管内皮，使内皮功能紊乱，加速肺动脉高压形成的进程。Yu X[23]等在57例慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者中发现32例患OSAHS，其中与单纯OSAHS患者相比，该组患者年龄更大，BMI指数更高，血红蛋白水平更高，氧饱和度更低。Ismail K等[24]对多项文献进行综合分析，提出相较于单纯OSAHS或单纯肺动脉高压患者，OSAHS同时合并肺动脉高压的患者夜间血氧饱和度水平更低。同样，Abou Shehata ME[25]等也发现合并肺动脉高压的OSAHS患者的动脉血氧分压比无肺动脉高压的OSAHS患者水平更低(92.63±3.67mmHg vs 94.93±3.05mmHg，P=0.015)，且右心功能损害也往往更严重，若不给与干预，将进一步致右心功能衰竭。这些条件更进一步降低了OSAHS患者的生活质量，提高了住院率，也提高了诊疗难度。

七、结语

OSAHS往往与多种呼吸系统疾病共存，不仅加重相关疾病的严重程度，还影响其预后，增加治疗难度。在临床诊疗过程中提高OSAHS的识别能力，尽早给与诊断及适当的治疗，可明显改善患者的生活质量，改善疾病预后以及降低死亡率，同时将OSAHS的诊断纳入健康筛查项目很有必要。