胆管内乳头状肿瘤的研究现状

王士东， 王小玮， 刘国红， 田字彬， 赵清喜

1 青岛大学医学院， 山东 青岛 266000； 2 青岛大学附属医院 消化内科， 山东 青岛 266000

1 概况和流行病学

2006年，Zen等[1]首次提议将胆管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB)视为一组独特的胆管肿瘤性疾病，但直到2010年IPNB才被世界卫生组织正式命名并分型。IPNB的命名起源于胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN-P)，并有不同的分类方式。根据有无黏液的分泌可分为胆管导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile tract，BT-IPMN)和非黏液性IPNB(IPNB without mucin secretion，IPNB-NM)两种类型，二者对比详见表1[2-5]；根据肿瘤所处位置的不同可分为肝内胆管、肝门胆管及肝外胆管IPNB；根据病理表现的不同可分为胃型、肠型、胰胆管型、嗜酸性粒细胞型。起初多数学者认为IPNB与IPMN-P是同一疾病的两种不同表现形式，但随着临床病例的积累和病理学认识的不断深入，越来越多的研究者认为BT-IPMN与IPMN-P相

似性较大，而IPNB-NM应视为一种具有独立病理学类型的疾病。有关IPMN-P的研究已近30年，学术界对其已有比较系统的了解。与IPMN-P相比，IPNB的诸多方面则尚未达成明确共识。此外，IPNB与胆管上皮内瘤变均为胆管癌的癌前病变[1]，故对其进行早期诊断与处理具有深远的意义。

由于尚未进行大规模流行病学研究，文献[3,6-11]报道IPNB占胆管肿瘤的比例差异很大，为9.9%～26.7%。IPNB的发病具有显著的地理差异，据报道亚洲国家与地区如中国台湾、韩国、日本、泰国发病率较高，欧美等西方国家发病相对较少；IPNB的发病年龄高峰为40～70岁，平均发病年龄65岁左右，且男性较女性相对多见，男女比例约为2∶1。

2 病因与发病机制

虽然IPNB的具体病因与发病机制尚不明确，但有报道[12]显示胆石病、华支睾吸虫病可能是其主要的危险因素，远东国家及地区大量患病人群有胆石病、华支睾吸虫病的既往史为此提供了强有力的证明。但也有报道[6,13]称西方国家胆石病和华支睾吸虫病与IPNB的发病无明显相关性，而原发性胆汁性胆管炎、胆总管囊肿、胆管癌患病史可能为其发病的重要危险因素，提示种族差异、遗传与环境因素在IPNB的发病过程中可能伴有重要的角色。

表1 BT-IPMN与IPNB-NM的区别

近年来，人们对IPNB的分子机制研究逐渐增多。Xian等[14]发现IPNB中CK7、CK19、MUC5AC和MUC6典型高表达，且p53、cyclin D1、Ki-67、mCEA、CA19-9和KRAS突变在高级别IPNB与浸润性IPNB中尤其明显。Fujikura等[15]发现Wnt/β-catenin信号通路的激活与IPNB的发生发展有关。Tanaka等[16]发现EVI1在IPNB中广泛表达并可能提示患者不良预后。综上，这些分子在IPNB的发病与疾病进展过程中起着不容忽视的作用，同时针对相关分子的靶向治疗有待进一步研究。

3 病理特点

3.1 肉眼表现 IPNB通常表现为单一或多发的浅灰黄色至黄色质脆、突入扩张的胆管腔的乳头状肿物或颗粒状的细小黏膜隆起，可位于肝内或肝外胆管的任何部位[17-18]。由于黏液高分泌并与胆道沟通，阻碍胆汁正常流动，BT-IPMN患者可见胆管内黏液成分及肿瘤上下游胆道的整体扩张[19-20]。与BT-IPMN不同，IPNB-NM由于无黏液高分泌，可仅表现为肿瘤上游胆道的扩张[2]。

3.2 镜下表现 IPNB被定义为管腔内围绕纤细纤维血管茎生长的乳头状增生的异型胆管上皮细胞构成的肿瘤，可伴有肉眼或镜下可见的黏液、肿瘤近端或远端胆道的扩张等[17]。根据胆管上皮细胞分化程度及浸润深度的不同，IPNB可分为轻中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌和微浸润腺癌、乳头状腺癌并间质侵犯。其代表了从良性病变到恶性病变的一组疾病进展谱，其中后两者即传统意义上的胆管细胞癌管内生长型。通常IPNB表现为胆管内多部位分布，不同部位的病灶分化程度一般不同，且同一个病灶也经常由分化程度不同的细胞构成。与IPMN-P类似，根据HE染色确定的细胞形态学及黏蛋白素的免疫组化分型， IPNB可被分为4种类型：(1)胃型；(2)肠型；(3)胰胆管型；(4)嗜酸性粒细胞型。整体来看，肠型与胰胆管型常见[3,6,8-10,21-23]，其他类型则相对少见。其中，亚洲地区以肠型多见，西方国家以胰胆管型多见；BT-IPMN以肠型多见，IPNB-NM以胰胆管型多见[3,13]。

4 临床表现

IPNB患者的临床表现无特异性，主要取决于IPNB的发生部位、大小、弥散程度以及有无黏液高分泌。早期常表现为间歇性右上腹痛、梗阻性黄疸、急性胆管炎等，但有相当一部分患者可无任何症状[3,23-24]。晚期IPNB患者可表现为胆汁性肝硬化，出现腹水、黄疸、脾肿大和上消化道出血等肝功能失代偿的表现。IPNB如合并远处转移，则有转移瘤的相应表现。

5 实验室检查

IPNB实验室检查通常有胆道梗阻及肝功能受损的表现，如ALT、AST、TBil、DBil、GGT、ALP水平升高等，但均无特异性。肿瘤标志物CEA和CA19-9在一些患者中亦可能升高，但在良恶性病变中无明显差异[3,25]，故仍需要寻找新的肿瘤标志物以辅助IPNB的诊断。

6 影像学检查

影像学检查不仅对IPNB的诊断起着至关重要的作用，而且可以为后续治疗策略的制订提供参考。结合IPNB的病理特征，其最常见的影像学表现为胆管内肿物及胆管的扩张，但较大的IPNB易碎、易脱落并沿黏膜表面播散，肿瘤相对较小或沿黏膜播散时在影像学上不易发现，仅表现为胆管壁不规则增厚。当肿瘤较大、多发，特别是发生于肝内外周胆管时，往往表现为肝内多房囊实性占位[26]。此外，同病理表现，BT-IPMN可表现为包括病灶上下游弥漫胆管的扩张，而IPNB-NM一般仅表现为病灶上游胆道的扩张。在扩张程度方面，BT-IPMN比IPNB-NM更加显著，且可能与肿瘤的大小及位置并不吻合[2]。IPNB的其他影像学表现可有胆管结石的表现、扩张胆管周围不同程度的肝脏萎缩及肝门区淋巴结肿大等。

目前诊断IPNB常用的无创影像学检查手段主要为超声、CT、MRI、磁共振胰胆管造影(MRCP)，有创性检查包括经内镜逆行胆管造影(ERC)、经皮经肝胆道镜(PTCS)、经口胆道镜(POCS)、术中胆道镜、超声内镜(EUS)、胆道腔内超声(IDUS)等。

6.1 普通超声与超声造影 超声检查由于实施简单、对人体无辐射而成为诊断胆道梗阻与可疑肝病的首选检查。当普通超声发现高回声或中等回声胆管乳头状结节或菜花状肿物伴有胆管扩张或者即使没有胆管内肿物但有显著胆管扩张时，就应考虑IPNB[27-28]。当普通超声观察有困难时，可联用超声造影。超声造影可监测瘤体血流变化，并通过排除胆泥、不显影的石头和血凝块等辅助IPNB的诊断。超声造影下，IPNB动脉期通常呈高增强，门静脉期、延迟期减退为低增强[29-30]。除增强的肿块外，由肝实质或胆管包绕的清晰且增强的边界也支持IPNB的诊断[28]。

6.2 平扫与增强CT 平扫CT与增强CT均可显示胆管扩张。平扫CT上，肿瘤通常表现为低密度病灶(低于肝实质但高于胆汁)。增强CT上，与正常肝实质相比，肿瘤在动脉晚期可表现为等密度或高密度，在门静脉期和延迟期为非高密度，并可表现为肿块基底部明显强化[2,31]。IPNB的强化特点与肿瘤富含血供而无纤维间质有关。

6.3 MRI与MRCP 与CT一样，MRI与MRCP可显示胆管内肿物与胆管的扩张，且肿物与胆管相通。由于黏液在CT上表现为水样密度，在MRI上表现为水样信号，故传统的影像学手段包括CT、MRI尚不能探测到肿瘤分泌的黏液的存在，而只能通过间接征象来判断[32]。因此，有学者[33]提出MRI上局灶性胆管扩张及黏液的缺失被认为是诊断IPNB最敏感的指标。在平扫MRI T1加权成像上，IPNB通常显示为低或者等信号，T2上显示为稍高信号(低于胆汁但高于结石)。弥散加权成像(DWI)可更清晰地显示IPNB且为高信号[2,20,34]。在增强MRI上，动脉期表现为高信号，门静脉期与延迟期表现为低信号。在MRCP上条纹征即扩张的胆管内见平行管腔走行的条状低信号影被认为是IPNB的特征性影像学表现[35]。此外，尚有学者[36]提出MRI上发现多发肿瘤为影响IPNB患者术后无复发生存率的独立危险因素，但其可靠性有待进一步证实。

6.4 经内镜逆行胆管造影(ERC) ERC曾被认为是BT-IPMN诊断的金标准，ERC可以探测到黏胆症的存在，表现为弥漫扩张的胆管内不定形充盈缺损，十二指肠镜可以显示扩张的十二指肠乳头，并且与CT、MRI不同，其可发现黏液的存在，但是大量的黏液成分通常会妨碍对胆管内肿物的进一步探查，故需要结合腹部影像学来明确病变的来源。对于无黏液分泌的IPNB，ERC下肿物显示为不规则的充盈缺损，无黏液的存在。

6.5 PTCS、POCS与术中胆道镜 三者均可直视胆管、获得病灶活检、评估肿瘤的范围，为下一步的治疗提供指导，但其获得的局灶组织病理学表现并不能反映肿瘤整体。POCS与PTCS相比，优势在于可以减少导管移位、胆道出血、肿瘤窦道播散等严重并发症的发生。但对于有大量黏液分泌的IPNB而言，PTCS则比POCS更有优势，因为在部分IPNB病例中，POCS定位肿瘤和确定病灶范围比较困难[37]。与PTCS和POCS相比，术中胆道镜可以相对简单地观察胆管肿物情况，但其对术前诊断IPNB并无帮助。

6.6 EUS与IDUS EUS与IDUS是诊断IPNB简单、有效的手段。即使有黏液的存在，二者也可以获得肿瘤清晰的图像并评估肿瘤的位置与浸润深度、有无淋巴结转移等，而且较POCS评估黏膜下播散的肿瘤更有优势[38]。但是IDUS不能区分胆泥与突起的肿瘤，对于区分沿管壁生长的表浅肿瘤和炎性增厚的管壁也较为困难[37]。

7 诊断与鉴别诊断

由于IPNB非特异性的临床表现、实验室检查、影像学表现，在术前确诊IPNB非常困难。但当临床上遇到患者出现间歇性右上腹痛、黄疸、发热，B超、CT、MRI等非侵入性检查发现胆管内肿物和(或)不明原因胆管扩张，就应考虑到IPNB的诊断。然而这些检查有时难以观察到肿物以及黏液的存在，此时侵入性检查包括ERC、PTCS、POCS、IDUS等对于确定肿瘤、黏液的存在与否及肿瘤的范围是非常必要的。由于肿瘤通常多病灶分布，且多个病灶通常分化程度不同，而且即使同一个病灶也由分化程度不同的细胞构成，故这些侵入性检查也不能反映肿瘤的整体表现。此外，有文献[2]报道PET-CT和Gd-EOB-DTPA增强MRI可能可以清晰地显示肿瘤的边界。

IPNB尤其是BT-IPMN需与肝脏黏液性囊性肿瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)鉴别，二者在临床表现、影像学检查及病理检查方面均有一定的重叠。MCN大多发生于女性，症状以腹痛为主，多为良性，生长缓慢，较少发生于胆石症患者，通常不与胆管相通，多位于左肝，尤其是方叶，单囊肿块或带有少量分隔或囊中囊的多房囊性肿块是特征性影像学表现，病理发现卵巢样上皮下间质是鉴别的标准[8]。IPNB与胆管结石继发胆管炎相鉴别时，B超、CT、MRCP等可识别胆管结石的存在，抗炎治疗可显著改善腹痛、发热症状，IPNB合并胆管结石时鉴别存在困难，病理活检发现肿瘤细胞有助于区分二者。IPNB尚需与其他胆管上皮癌相鉴别，其他胆管上皮癌临床表现为持续性黄疸和全身情况迅速恶化进展，影像学表现常为胆管节段性局部狭窄并胆管扩张，而IPNB表现为胆管弥漫或局部扩张，胆管无局部狭窄[39]，病理活检为鉴别的金标准。

8 治疗及预后

虽然IPNB生长缓慢，但其具有潜在恶性，且大多数早期IPNB随着时间的推移会进展为侵袭性肿瘤，故所有诊断IPNB的患者均应早期处理。考虑IPNB的病理特征及生物学特性，内科处理如经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在IPNB治疗方面价值不大，仅可作为胆道减压的一种姑息治疗方式[22]。与胆管癌一样，手术切除仍是治疗IPNB的主要手段。由于IPNB通常在胆管内多病灶分布，病灶的累及范围通常超出术前影像学诊断，PTCS、POCS与术中胆道镜以及术中冰冻病理可用于判定病灶的范围以制订最佳的手术方案。IPNB手术方式的选择取决于病灶的分布部位，包括肝切除术、胆管切除重建术、胰十二指肠切除术、肝胰十二指肠切除术及肝移植术等。对于侵袭性IPNB，推荐R0切除。内镜下鼻胆管引流术、经皮经肝穿刺胆道引流术可用于术前缓解症状，但对BT-IPMN的治疗效果较差。常规区域淋巴结清扫尚有争议。此外术后辅助放化疗可能是必须的。

总体而言，IPNB的预后好于传统胆管癌[40]，且BT-IPMN的预后好于IPNB-NM。一项纳入多篇多中心研究的Meta分析[22]显示IPNB术后复发率为13%～29%，手术切除后1年的绝对生存率为96%，3年为79%，5年为65%。肿瘤位于肝外胆管(包括肝门胆管)、IPNB-NM、胰胆管型、组织级别高、肿瘤浸润、MUC1与CEA高表达、MUC5AC不表达、切缘状态阳性、淋巴结转移等可能提示预后不良[3,6-8,22-23,41-42]。

9 总结

IPNB是一种少见的胆道肿瘤，与IPMN-P在起源、病理表现等诸多方面存在相似性，但近年来越来越多的文献证明其中的亚型BT-IPMN与IPMN-P相似性较大，而IPNB-NM可能是一种独特的类型。由于IPNB非典型的临床表现、实验室检查、影像学检查以及病理表现的复杂性，确诊较为困难。影像学检查对于IPNB的诊断起着至关重要的作用。与胆管癌一样，IPNB的主要治疗措施为手术切除，但其预后显著好于传统胆管癌。