白眉蛇毒血凝酶致肺结核咯血患者低纤维蛋白原血症91 例分析

程倩娜 冯健华

肺结核是结核分枝杆菌复合群引起的慢性肺部感染性疾病,约1/3～1/2 患者在不同病期有咯血症状,破坏性病灶固然易于咯血,而愈合性的病变纤维化和钙化病灶直接地或由于继发性支气管扩张间接地引起咯血。结核病灶的炎症使毛细血管通透性增加,常表现为痰血,病变损伤小血管则血量增加,若空洞壁的动脉瘤破裂则引起大咯血,出血可源自肺动脉,亦可源自支气管动脉。咯血量与病变范围和程度不一定呈正比,咯血的临床症状和严重性除与咯血量有关外,在很大程度上还取决于气道的清除能力和全身状态［1］。白眉蛇毒血凝酶是临床常用的止血药,对各类出血性疾病,如肺结核咯血、支气管扩张咯血、肺曲霉病咯血、外科术中术后出血、消化道出血等均有较好的止血效果［2］,其不良反应主要为过敏反应,严重时可致过敏性休克死亡［3］,出现纤维蛋白原减低较为少见。本文从多个方面对肺结核咯血患者使用白眉蛇毒血凝酶产生低纤维蛋白原血症的原因进行了分析和探究,旨在为合理使用白眉蛇毒血凝酶提供依据。现报告如下。

1 病例资料

选取2018 年1 月～2019 年6 月本院收治的91 例白眉蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症患者为研究对象,原发疾病均诊断为肺结核并咯血,其中6 例合并曲霉菌感染,患者应用白眉蛇毒血凝酶前纤维蛋白原均正常,应用白眉蛇毒血凝酶治疗后出现不同程度的低纤维蛋白原血症,停药后纤维蛋白原逐步恢复正常。患者临床用药方案基本为1 kU,q.12.h.(即2 kU/d),具体用药情况及纤维蛋白原含量情况,见表1。

续表1

2 结果

2.1 性别及年龄分布 91 例患者中,男70 例、占76.92%,女21 例、占23.08%；年龄15～84 岁,其中年龄＞70 岁13 例,40～70 岁59 例,＜40 岁19 例。

2.2 纤维蛋白原降低情况 随着白眉蛇毒血凝酶用药时间的增加(剂量累积),纤维蛋白原呈进行性下降,其中35 例纤维蛋白原明显降低(＜100 mg/ml 但≥50 mg/ml),9 例达到危急值(＜50 mg/ml)。

2.3 原患疾病治愈情况 91 例患者中87 例治愈出院,1 例签字出院,3 例死亡,但死亡原因均非大咯血,2 例死于多脏器功能衰竭,1 例死于呼吸衰竭。

2.4 处理措施及转归 71 例患者停用白眉蛇毒血凝酶后,纤维蛋白原均逐渐恢复正常；18 例患者经停药、输血浆后均逐渐恢复正常,2 例经停药、输血浆、输冷沉淀后均逐渐恢复。

3 讨论

从年龄看,年龄40～70 岁患者蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症病例数最多；从性别看,男性患者略多于女性患者,用药时可适当注意性别差异。本文91 例患者中,有58 例使用了头孢类药物,49 例使用了抗结核药物,虽然β-内酰胺类药物、抗结核药物均有报道会对凝血功能产生不同程度的影响,但说明书提示主要影响凝血酶原时间(PT)、血小板、血红蛋白,也有文献报道,β-内酰胺类药物对PT、部分凝血酶原时间(APTT)或白细胞计数(WBC)影响较大,未见有致纤维蛋白原下降的报道［3］。因此,考虑纤维蛋白原降低由白眉蛇毒血凝酶引起的可能性较大。91 例患者用药前检查凝血功能均正常,在停用该药后,其余合并用药继续使用,纤维蛋白原逐步恢复正常,患者未再有明显活动性出血,故低纤维蛋白原血症首先考虑白眉蛇毒血凝酶所致。

91 例患者中部分患者于短时间内纤维蛋白原快速、明显下降,并出现咯血症状明显加重,故在临床工作中,如遇到患者咯血症状加重,需高度警惕低纤维蛋白原血症可能。血凝酶使纤维蛋白原裂解出蛋白肽A,产生FIm,FIm 又与纤维蛋白原结合成复合物,该复合物在体内很快降解,所以不会产生弥漫性血管内凝血(DIC)［4］,但实际上蛇毒类凝血酶作用于血纤维蛋白原Aa 链,使纤维蛋白原降解为纤维蛋白降解产物(FDP),被网状内皮系统所清除从而降低纤维蛋白原含量,这反而会引起抗凝作用,产生出血,因此临床医生应合理使用蛇毒类血凝酶类药物。

白眉蛇毒血凝酶可导致纤维蛋白原明显减少,严重时低于极限值。注射用白眉蛇毒血凝酶说明书中提示,该药大剂量(50～100 kU/次)具有较强的去纤维蛋白原作用,能明显降低血液中的纤维蛋白原,而使血液粘度及凝血性下降。本文91 例患者每次使用的剂量(1 kU/次)远低于上述剂量,最高总用量为4 kU/d,但随着用药时间延长,用药剂量累积,血液中纤维蛋白原呈进行性下降,故长期用药可导致累积效应。因此,尽管白眉蛇毒血凝酶临床应该安全,但要避免长期或较大剂量使用,使用白眉蛇毒血凝酶过程中,应密切监测患者凝血功能,以免引起纤维蛋白原下降导致止血效果不佳或严重出血,一旦发现异常,应立即停药,最基本治疗为补充纤维蛋白原。目前主要有三种替代物：新鲜冰冻血浆、冷沉淀(含纤维蛋白原300 mg/U),冻干人纤维蛋白原。

研究表明,注射用白眉蛇毒血凝酶(邦亭)是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取纯化的一种蛇毒血凝酶,其中含有类凝血酶和类凝血激酶。类凝血酶在结构和功能上与人凝血酶相似,但与凝血酶不同的是蛇毒类凝血酶只水解纤维蛋白原Aa链,释放纤维蛋白肽A,同时生成可溶性的纤维蛋白原I 多聚体,从而促使血小板聚集,达到初步止血的作用。由于蛇毒类凝血酶水解纤维蛋白原Aa 链形成的纤维蛋白凝块不稳定,易于被纤溶系统溶解,因而不具有血栓形成的危险,是一种高效、安全的酶类止血药［5-8］。

综上所述,白眉蛇毒血凝酶通过水解纤维蛋白原Aa 链发挥止血作用,长期足量应用会持续消耗纤维蛋白原,导致血浆纤维蛋白原浓度降低,因此在临床应用中要特别注意给药疗程。长期或大量使用白眉蛇毒血凝酶不但不能加强止血效果,反而可能引起低纤维蛋白原血症及严重出血。