PI3K-AkT信号通路与肿瘤的研究进展

孙龙和 钱春华

【中图分类号】R73

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2020）02-296-02

PI3K/Akt 信号通路是细胞内重要信号传导通路之一， 参与很多重要的生物学过程的调控，能够阻碍细胞凋亡，并与人类的多种肿瘤的发生、发展紧密相关[1]。现对其进行文献综述，以期能为以 PI3K-Akt 信号通路中某些关键分子为靶点的肿瘤治疗及靶向药物研究提供参考。

1 PI3K/Akt 信号通路的组成与结构

1.1 PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分为 3 个不同的类别：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，所属分类是基于其主要结构、调控规律和体外脂质底物的特异性。

1.2 Akt 也称做蛋白激酶B（PKB），属于丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶。Akt类物质分为三种：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。

2 PI3K/Akt 信号通路的激活

2.1 PI3K的活化机制 PI3K被激活的方式有两种：其一，和内部结构中存在磷氨酸酪氨酸残基上的生长因子受体或连接蛋白彼此影响，从而引起二聚体内部构造的改变而激活;其二，和Ras蛋白以及p110结合在一起，从而发生活化。

2.2 Akt 的活化机制：PI3K一旦激活，质膜合成第二信使PIP3，能够更加快速地和Akt内部构造中的PH区域连接在一起， 从而导致Akt内部构造改变，其中的两个关键磷酸化位点就会暴露出来，进而发挥催化作用，促进自身完成磷酸化。

3 PI3K/Akt 信号通路的功能

活化后的Akt，对下游的多种因子，比如不同的酶、激酶、转录因子等进行磷酸化处理，通过这样的方式调控细胞功能。Akt导致TSC1/2（tuberous sclerosis complex）被磷酸化后，降低其对小G蛋白Rheb （Ras homology enriched in brain）的抑制作用，这样Rheb的含量就会提高，同时和纳巴霉素（rapamycin）之间有着紧密关系的mTOR复合体就会活化。上述变化会促进蛋白进行翻译，为细胞生长提供有利条件。

4 PI3K/Akt 信号通路的调节

多种因子参与调解PI3K-Atk 信号通路的功能，并且这些因子主要起负调节作用，具体有以下三类。

4.1 类脂磷酸酶 PTEN ，也被称作 MMAC1/TEP1 ，它能够对细胞的生理活动产生抑制作用。PTEN可以将 PIP3的3′的磷酸剔除掉，使其变为PI（4，5）P2，实现降解目的，抑制Akt和位于其下游的效应分子的活化。

4.2 C末端调节蛋白（CTMP）能够将Akt的活性控制在更低范围内，二者能够结合在一起，CTMP对Akt的磷酸化活动具有抑制作用，从而抑制下游信号的传输。

4.3 SHIP2 属于磷酸酯酶物质中的一种，它能将PIP3的5′的磷酸剔除掉，使其变为PI（3，4）P2，实现降解目的，通过这样的方式，抑制Akt和位于它下游的效应分子的活化。

5 PI3K/Akt 信号通路与细胞的增殖、凋亡和细胞周期

5.1 PI3K-Akt 信号通路的活化 在细胞增殖中的作用

Akt 经过活化后，能够对多种在细胞增殖过程中发挥作用的蛋白进行调节（例如CREB、P21cipl、c-myc和mTOR等）。活化的PI3K-Akt 可激活其下游分子mTOR，通过mTOR 来调控与细胞增殖、翻译相关蛋白的表达。Akt能够促进c-myc的转录，抑癌基因c-myc对细胞周期具有明显的促进作用，在它的作用下，细胞会加速离开G0期，从而加快增殖。Akt对P21cipl具有磷酸化作用，它能够抑制后者和PCNA之间的反应，这样更多的PCNA就会和聚合酶D发生反应，促进DNA的复制。P21 cipl完成磷酸化后，将难以与 cyclin E - CDK2或cyclin D-CDK4相结合，它会因磷酸化而不具备阻碍细胞周期素复合物磷酸化的作用，加速Rb的磷酸化，促进DNA的合成，让细胞加速向S期发展，促进增殖。

5.2 PI3K/Akt 信号通路与细胞凋亡 PI3K/Akt 信号通路能够通过不同的路径来抑制细胞凋亡，这些路径主要有：①对bcl-2类物质的活性进行调控，从而抑制细胞凋亡。②对caspase类物质的活化施加阻碍作用，而这些物质具有促进细胞凋亡的作用;③将GSK3的活性水平控制在更低范围内，阻碍细胞的凋亡。④将促凋亡基因的表达水平控制在较低范围内，Akt经过活化后，能够对FKHR蛋白进行磷酸化处理，降低FKHR进入细胞核诱导FasL的表达水平，发挥抑制凋亡的作用;

6 PI3K-Akt 信号通路与肿瘤

6.1 PI3K/Akt 信号通路在肿瘤细胞内的表达

有研究发现在胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌中发现编码 PI3K的P110α 亚基上的PIK3CA 基因有发生突变的现象，在一部分胃癌、卵巢癌细胞中PIK3C 基因扩增 。现有的研究成果没有为Akt基因突变提供有力的证据，不过胃癌组织里面的Akt1和Akt2基因却被证明会扩增;卵巢癌等癌组织里面的Akt2也会扩增;乳腺癌等癌组织里面的Akt3 mRNA表达水平高于正常值。

6.2 PI3K/Akt 信号通路与肿瘤治疗

PI3K-Akt信号通路主要是通过影响其下游的多种效应分子从而发挥抗凋亡作用。所以， 采用基因干預方法敲除相关基因或用小分子药物对PI3K、Akt和相关基因施加抑制作用，在抑制其下游不同抗凋亡效应分子的活化方面起着关键性的作用， 诱导细胞凋亡已成为肿瘤治疗研究的新焦点。PI3K/Akt通路的 抑制方式大体包括：小分子抑制剂，RNA干扰技术、反义技术。

7 展望

在细胞的增殖、凋亡、迁移等生理活动中，PI3K-Akt都发挥着一定的作用，它的活性水平是影响癌细胞生理活动的关键因素之一。研究表明，通过小分子抑制剂、RNA干扰技术（基因干预、敲除基因）、反义技术等方式抑制该通路及其相关下游分子的活性，对抑制肿瘤的生长具有重要的作用。目前已经有超过20个PI3K、Akt抑制剂进入了临床试验阶段，通过PI3K-Akt信号通路的作用机制的深入研究，更加全面地认识肿瘤的形成和演变过程，有可能为癌症疾病的治疗找到新的靶点，并据此研究出更加有效的治疗方法。

参考文献

[1] 郭威[1]， 张冲[2]， 钟先荣（审校）[1]. PI3K/AKT信号传导通路在恶性肿瘤中的研究进展[J]. 河北医科大学学报， 2018（6）：734-738.