肝肾综合征诊断及治疗研究进展

张军昌 牟劲松 林芳 陈素红

肝肾综合征(Hepatorenal syndrome，HRS)是发生在重症肝病如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭和酒精性肝炎患者中以肾功能损伤为主要表现的一种严重并发症[1]。目前治疗HRS的主要药物是血管收缩剂如特利加压素和人血白蛋白，其治疗有效率仅为40%～50%，而且治疗有效的患者中有50%可能会复发。所有HRS患者在没有禁忌证时都应考虑首选行肝移植手术[2]。HRS是临床诊断，其定义根据最近急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)标准进行了更新并且使用生物标志物来帮助鉴别诊断。关于对HRS的研究旨在进一步提高HRS诊断的准确性及探求新的治疗方法。本文对肝肾综合征的诊断及治疗研究进展予以综述。

一、HRS流行病学

Fede等学者研究报道，大约有20%肝硬化合并腹水而且对利尿剂抵抗的患者有可能发展为HRS[3]。Ginès等学者研究，229例肝硬化患者中，在一年内有18%患者发展为HRS，在确诊后的5年内上升到39%[4]。Wong等学者研究报道，HRS发病率随着肝脏疾病进展而增加，在等待肝移植的患者中其发病率为48%[5]。尽管文献数据存在差异，但近年来肝肾综合征的发病率有所下降，这可能是由于对其病理生理学和临床治疗办法的更好理解[6]。

二、HRS诊断

目前最新的诊断标准是国际腹水俱乐部(the International Club of Ascites，ICA)制定的，肝硬化HRS-AKI诊断标准具体如下[7]：①肝硬化和腹水诊断明确；②符合ICA-AKI诊断标准；③停用利尿剂并输注白蛋白(1 g/kg)两天无效；④无休克；⑤目前或近期未使用肾毒性药物；⑥无蛋白尿(尿蛋白≤ 500 mg/d)、无微量血尿(≤ 50红细胞/高倍视野)，肾脏超声检查正常。对于采用HRS-AKI诊断标准，主要是可以尽早给予治疗，并可能取得更好疗效。然而，这些临床诊断标准还是不能很好地区分肝肾综合征和肾脏实质性疾病。更明确地诊断肾脏实质性疾病是非常重要的，因为应用血管收缩剂对它是无效的，甚至可能使肾功能恶化[2]。因此，为了更明确鉴别诊断肝肾综合征，Belcher等学者研究尿中生物标志物的作用，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、白细胞介素-18(interleukin-18)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)、肾损伤因子-1(kidney injury molecule-1)、toll样受体-4(toll-like receptor 4)、π-谷胱甘肽转硫酶(π-glutathione S-transferase)、α-谷胱甘肽转硫酶(α-glutathione S-transferase)[8]。目前研究结果显示，在这些标志物中 NGAL是最有诊断价值的标志物。随着对这些标志物不断的深入研究并将其应用于临床中可能更利于排除肾脏实质性疾病，及早停止使用对血管收缩剂治疗免得产生更多的副作用[9]。

三、HRS治疗

(一)一般治疗 一旦明确诊断为HRS患者，应尽早停用肾脏毒性药物及利尿剂，在无液体容量过负荷的情况下使用适量白蛋白液体及早期抗感染治疗等措施[7]。对于出现代谢性酸中毒及高钾血症的患者，建议入住重症监护病房治疗，同时需肝病科、肾病科、移植外科专家共同对患者会诊。

(二)肝脏移植(liver transplant，LT) 没有LT禁忌证的肝肾综合征患者应始终被列入肝脏移植等候名单中，因为LT是HRS治疗唯一的明确方法。肝脏移植可以逆转肝功能障碍和门静脉高压。无论终末期肝病模型(model for end-stage liver disease MELD)评分数值的高低，肝肾综合征患者的生存预期要均低于其他肝硬化患者，这表明肝肾综合征的不良预后因素与MELD评分无关[10-11]。

(三)经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS) 行TIPS治疗难治性腹水能改善肝硬化患者的肾脏功能，因为它可以增加血液回流到右心室，从而提高有效血容量并降低肝静脉压力。尽管在肝肾综合症患者中行TIPS的研究报道很少，Brensing等学者研究报道行TIPS的患者在2周后观察到肌酐清除率从9 mL/min升至27 mL/min[12]。虽然TIPS治疗后患者出现肝性脑病的频率明显增多，但在短期内为等待肝移植的患者带来益处[13]。

(四)肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT) 肝肾综合征患者RRT的适应证与无肝硬化患者AKI相同，特别是对于Ⅰ型肝肾综合征患者可能更需要透析治疗，主要是容易出现代谢性酸中毒、水钠潴留、高钾血症等尿毒症表现。RRT也被视为患者在等待肝移植过程中的桥接治疗(bridging therapies)，但也没有证据表明RRT能改善这些患者长期的生存率[14]。

(五)人工肝支持治疗 人工肝支持治疗是需要更复杂的治疗方法来代替肝脏的解毒系统。RRT消除了水溶性的毒素，而在肝衰竭过程中积累的大多数分子与白蛋白有关，因此不会被传统的血液透析去除。肝支持系统的设计目的是增强和优化这些结果，增加水溶性毒素和与白蛋白有关的毒素。迄今为止，这些治疗已经成为等待肝移植患者的桥接治疗[15]。

(六)白蛋白透析系统 白蛋白透析系统如分子吸附再循环系统(Molecular adsorbent recirculating system，MARS)和普米洛休斯系统(Prometheus system)能同时去除白蛋白结合的毒素(胆汁酸和一氧化氮)和水溶细胞因子(白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α)，以稳定肝脏功能和改善器官损伤[2、16]。一些研究报告认为与CRRT相比，在MARS治疗的患者中存活率更高，但总体存活率仍然很低(7 d为37%，30 d为25%)，影响生存率的主要因素是患者在治疗前的生理状态[17]。

(七)药物治疗

1.特利加压素联合人血白蛋白：若肝硬化合并急性肾损伤的患者给予白蛋白扩容治疗48 h后无效，并且已经达到肝肾综合征的诊断标准，那么就推荐给予特利加压素的治疗。特利加压素应逐渐增加剂量至12 mg/d，如果治疗14 d没有反应就应停止治疗。治疗有反应的表现为治疗前的肌酐水平在原来基线上至少降至25%[7]。Sanyal等[18]学者研究认为，与人血白蛋白治疗的患者相比，与特利加压素联合治疗的患者更容易逆转肝肾综合征(33.9% vs 12.5%,P=0.008)。目前通过大样本验证，特利加压素联合人血白蛋白已成为治疗肝肾综合征的一线方案。

2.去甲肾上腺素：最近一项比较去甲肾上腺素和特利加压素的随机研究显示，去甲肾上腺素治疗患者好转率43.4%、15 d内存活率39.1%，与后者好转率39.1%、15 d内存活率为47.8%相似[19]。一项1 011例患者的meta分析研究认为在治疗肝肾综合征时，特利加压素的治疗作用并不优于去甲肾上腺素，但也特别注意的是去甲肾上腺素需在重症监护病房中应用[20]。

3.多巴胺：小剂量多巴胺能增加肾脏血流但对肾小球滤过率或肝肾综合征的预后无影响，最近的一项研究认为，在应用多巴胺治疗5 d后患者肌酐水平并没有下降，因此，它不是治疗肝肾综合征的一种合适方法[21]。

4.米多君和奥曲肽：最近一组随机实验研究显示，通过与特利加压素药物治疗的患者相比，米多君/奥曲肽药物治疗肝肾综合征患者的有效率明显偏低(4.8% vs 55.6%，P<0.01)。除了接受抢救治疗的患者，在米多君/奥曲肽药物治疗中3月患者的生存率也明显偏低(29% vs 56%，P=0.06)，这些数据显示米多君/奥曲肽药物治疗肝肾综合征是无效的[22]。

5.Serelaxin：Serelaxin 是人类肽激素松弛素-2的重组体，在健康志愿者研究显示它有助于增加肾脏血流量，它的性能在肝硬化代偿期患者中正处于初步研究阶段，Lachlan等学者研究显示肾脏血流从基线增加65.4%，对全身血压并无影响[23]。在肝硬化患者中的初步研究结果认为用Serelaxin选择性舒张肾脏血管改善肝硬化合并肾功能障碍，有可能会成为新的治疗方法[24]。

综上所述，肝肾综合征是肝硬化患者中严重的并发症和引发的一系列复杂的血流动力学和神经激素的变化，这种疾病的预后很差，发病率和死亡率很高。目前肝肾综合征的定义以临床为基础并采用AKI定义进行修改。近期研究认为尿中NGAL可鉴别急性肾小管坏死，也应列入肝肾综合征的诊断中。特利加压素和去甲肾上腺素都是目前有效的药物治疗，但二者的治疗效果仅40%～50%。在预测治疗反应的研究数据认为肝肾综合征的治疗越早越好。肝肾综合征新的定义还需考虑到早期诊断。一些新的治疗方法还需进一步临床实验研究。最后，肝移植仍是唯一有效的治疗方法而且应优先考虑。