头孢克洛片的不同生产工艺研究

贾玉捷 李敏 马亚松 杨宏硕 孙燕(华北制药河北华民药业有限责任公司，河北 石家庄 052165)

0 引言

2015年8月国家药监部门要求口服固体制剂开展一致性评价，其他学者虽对头孢克洛片质量有所研究但只是符合药典标准，未对其参比制剂进行比较。本文研究头孢克洛片不同工艺对溶出的影响确定处方工艺，使其与参比制剂质量水平等同。

1 仪器与试药

1.1 仪器

电子分析天平(岛津AUW120D)；全自动溶出仪(美国汉森MDL Vision Elite 8)；干法制粒机(江苏开创GL-25)；压片机(上海天和制药机械有限公司TDP单冲型)；包衣机(宝鸡诺凯技术开发有限公司B200/400-B型)。高效液相色谱仪(Agilent-1100)。

1.2 试药

头孢克洛原料药(华北制药河北华民药业有限责任公司)；乳糖(德国美剂乐)；微晶纤维素(安徽山河)；二氧化硅(安徽山河)；硬脂酸镁(安徽山河)；参比制剂：头孢克洛片 优克诺 广州白云山(批号：2110008)；头孢克洛胶囊希刻劳苏州礼来(批号：L02319)

2 参比制剂分析

头孢克洛于1976年由美国历来公司研制成功，1979年获FDA批准。头孢克洛胶囊在国内由礼来苏州制药有限公司生产销售(商品名：希刻劳)，片剂由广州白云山制药总厂生产销售(商品名：优克诺)。原研产品优克诺多片重约573mg，取希刻劳与优克诺，溶出条件参照中国药典2015版测定溶出方法测定曲线，希刻劳和优克诺在pH6.8、pHh4.0、pHh1.2、水四种溶出介质15min溶出量均大于85%全部溶出。

3 工艺对比研究

头孢克洛对湿热较敏感，初步确定制剂工艺为干法制粒和粉末直压工艺，考虑到主药头孢克洛约占处方组成的50%，且流动性差，因此初步选择乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁，分别按照一定比例与头孢克洛原料混合，结果原辅料相容性良好交互作用。

3.1 粉末直压

选用与头孢克洛相容性良好的辅料，在常规用量范围内，进行组方，以物料休止角、流动性、可压性、片剂外观性状，溶出速度(头孢克洛在醋酸介质中溶解度最低，采用醋酸介质进行处方筛选)等项目为等项目为指标，进行初步处方筛选。根据实验结果，逐步调整处方中辅料用量，使自制片与希刻劳与优克诺(溶出曲线)被近。

在不超过辅料最大用量的前提下，考察乳糖和微品纤维素不同用量对片剂流动性、可压性及溶出曲线的影响，分别比较乳糖：微品纤维素比例为1:1(处方1、2、3)，1:3(处方4)及3:1(处方5)，同时筛选崩解剂羧甲基淀粉钠的用量对溶出曲线的影响，崩解剂的用量会影响片剂在溶出介质中的崩解时间，继而影响体外溶出度及体内生物利用度，崩解剂的常规用量为不超过10%，因此我们对崩解剂用量为3%、5%及8%进行筛选。本品的处方筛选汇总见表1。

处方2、4、5进行进一步稳定性试验以确定最优处方。

按上述初步确定的处方2、4、5，配制头孢克洛片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代XY yellow)进行薄膜包衣，包衣增重约为片芯重量3%。同时进行影响因素考察以考察稳定性的影响，确定本品的最终处方工艺。

影响因素试验考察结果显示：包衣片经高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5%)和强光照射(25℃，4500±500Lx)10天，有关物质、含量、溶出度考察结果显示处方2的稳定性好于处方4，5，检测其他3种介质(pH6.8、pHh1.2、水)溶出曲线，15min均大于85%，四种介质溶出曲线均与参比制剂一致，因此采用粉末直接压片工艺最终确定处方2。

表1 处方筛选表

表2 处方影响因素稳定性数据

3.2 干法工艺

考虑到粉末直压工艺填充剂选用乳糖和微晶纤维素两种填充剂满足其流动性要求，所以在上述处方2的基础上采用单一填充剂，选用干法制粒工艺制备头孢克洛片。将头孢克洛原料、填充剂和内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用干法制粒机制粒后，与外加交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。处方1采用乳糖填充剂，15min溶出量低，处方2采用微晶纤维素后溶出量更低，考虑是崩解剂加入方式的原因，采用乳糖填充剂，崩解剂内加和外加1：1量加入，通过优化制粒参数及颗粒与细粉比例等因素，15min溶出量均达不到要求，具体数据见表3。

采用干法工艺制备的头孢克洛片在醋酸介质中15min均小于85%，与参比制剂不一致。该工艺影响溶出速率。

表3 处方筛选表

3.3 结果与讨论

通过对比两种工艺，干法制粒工艺采用一水乳糖虽原辅材成本降低，其溶出速率慢，溶出曲线15min与参比制剂不一致；粉末直接压片工艺采用无水乳糖，溶出快与参比制剂相似，且工艺成本较低，工艺简单、稳定，所以选用粉末直接压片工艺制备头孢克洛片。

4 结论

本文通过对头孢克洛片干法制粒工艺和粉末直接进行筛选与研究，确定粉末直接压片，按照该处方工艺制备三批中试样品，对所制备样品与参比制剂的各项考察指标进行对比，均与参比制剂质量一致，且该工艺增加头孢克洛的稳定性，简化工艺过程，符合仿制药质量一致性评价要求。