持续性炎性反应、免疫抑制-分解代谢综合征的研究进展

孙娜娜， 潘婷婷， 刘嘉琳， 瞿洪平

（上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科，上海 200025）

随着重症监护病房（intensive care unit, ICU）各类危重病抢救技术的提高， 部分患者可以从多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）早期死亡高峰中存活下来。然而，幸存的老年MODS 患者极易进展为慢性危重病（chronic critical illness, CCI），这些患者中约50%会出现反复感染、贫血、营养不良、伤口愈合困难和呼吸机依赖等不良后果，CCI 患者2 年和3 年病死率分别为45%和71%[1]。 目前研究提出持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征 （persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS） 作为一种机制框架来解释CCI 的潜在病理生理机制[2]，为寻找有效可行的治疗方案提供理论依据。PICS 复杂的病理改变一旦启动将难以逆转， 早期识别机体免疫特征是诊治PICS 的关键。 对于已发生PICS 的患者，需要准确判断机体免疫炎症状态以指导临床治疗。 目前关于PICS 的病理生理机制研究相对较少， 其诊断及病理生理过程尚未完全明确，对于PICS 的防治仍然缺乏有效手段。 因此，深入探讨PICS 的诊断标准、发病机制及治疗策略，从而对患者进行针对性的早期干预具有深刻的临床意义。

PICS 概念提出

早期研究一直认为， 多器官功能衰竭 （multiple organ failure, MOF）由机体炎症反应紊乱引起，并非是创伤和感染直接造成。 近年研究表明，MOF 是一种全身免疫失衡导致的多器官损伤。 主要表现为初始打击后免疫系统激活， 产生全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 及对抗性的代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS），两者同时启动且相互拮抗，两者相互作用有2 种结果：①若病情未得到及时控制，早期SIRS 占据绝对优势地位，免疫系统将爆发性激活， 对器官造成严重打击， 形成MODS 早期死亡高峰；②若病情得到及时控制，即渡过早期MODS 死亡高峰的患者，此时CARS 与SIRS 两者势均力敌，机体达到相对平衡稳定状态，最终形成持续低水平炎症和严重免疫抑制，极易演变为CCI。 CCI 被定义为ICU 住院天数大于14 d 且持续存在多器官功能障碍[3]。 Iwashyna 等[4]研究结果显示，虽然CCI 患者仅占ICU 住院人数的5%， 但其ICU 住院时间长，病死率较高，出院可能性较低。 临床上这类患者容易出现反复感染、贫血、营养不良、伤口愈合困难和呼吸机依赖，预计30%～50% 出现MODS 晚期死亡高峰[2,5-6]。 因此，2012 年Gentile 等提出，PICS 作为一种机制，描述导致CCI 发病的潜在病理生理特征，为合理治疗策略提供依据。 PICS 是感染、烧伤、创伤等多种因素导致的以住院时间长、持续的炎症反应、免疫抑制、蛋白质高分解代谢为特点的一组临床综合征[2,7-8]。Stortz 等[9]在一项前瞻性研究中发现，脓毒症人群中的CCI 患者相较于快速恢复（rapid recovery，RAP）患者，淋巴细胞绝对计数（absolute lymphocyte count，ALC）及人类白细胞抗原DR（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）水平持续性低水平，可溶性程序性死亡配体1（soluble programmed cell death 1 ligand，sPD-L1）明显升高且无下降趋势。 这提示脓毒症患者免疫力低下， 其中CCI 患者的免疫抑制更加明显。同时对CCI 组与RAP 组继发感染情况的对比研究表明，两者继发感染发生率有差异， 真菌在CCI 组占比较大且有增加趋势。 故CCI 人群中免疫抑制的长期反复感染和器官慢性损伤是其最主要的死因[2]。 近年来，不仅在脓毒症、烧伤人群中观察到这一现象， 在急性胰腺炎及肠瘘患者中也进行了相关临床研究， 研究结果均表明发生PICS 患者住ICU时间更长，住院费用更高，并发症发生率更高，长期预后差[10-12]。由于PICS 表现为进展性的免疫失衡和恶病质状态的恶性循环，针对MODS 早期SIRS 的治疗策略并不适用于该类患者， 因此如何早期识别PICS 及寻找有效的防治手段成为目前重症管理亟需解决的难题。

PICS 的诊断标准

目前，PICS 的诊断包括下述几方面（同时满足以下4 点，其中②④至少符合其中1 项即为满足该项条件）。 ①ICU 住院天数＞14 d； ②持续的炎症反应：C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）＞0.50 mg/L，视黄醇结合蛋白＜10 mg/L；③免疫抑制：淋巴细胞计数＜0.80×109/L；④分解代谢：住院期间血清白蛋白＜30 mg/L， 体重下降＞10%或体质量指数 （body mass index，BMI）＜18[5,12]。 由于PICS 炎症及免疫抑制可能涉及多个复杂环节， 寻找具有代表性的早期炎症及免疫标志物需要进一步的探索[13-14]。 虽然目前诊断标准中的指标并不是反映炎症反应、免疫抑制和蛋白质代谢的最佳指标，但仍具有代表性，且在ICU 中容易获得。 随着重症医学及实验检测技术的发展，对炎症反应和免疫状态的直接测量成为可能，如通过流式细胞仪对辅助性T（T helper，Th） 1 细胞、Th2 细胞以及CD33， 髓系来源抑制细胞 （myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的直接检测，PICS 的诊断将更加客观、准确。

PICS 的病理生理

PICS 是持续炎症、 免疫抑制与分解代谢的恶性循环过程。 在感染、烧伤、创伤等严重打击下， SIRS 未被及时控制，机体同时启动CARS，当两者势均力敌，即进入持续的免疫抑制和炎症反应共存的状态， 将导致细胞因子失衡及反复感染，持续高分解代谢，慢性进展至营养不良，进一步加重免疫抑制。

一、病原体识别

在机体遭受各种严重打击时，首先表现出炎症反应。 这一初始炎症过程主要包含了机体对病原体的识别及先天免疫反应。 机体识别病原体主要通过受编码的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRPs）来识别微生物来源的病原体及宿主来源的受损细胞成分， 从而产生保护性免疫。PRPs 识别病原体的途径分为损伤相关分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMPs） 和病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）2 种[15]。 前者主要识别来源于宿主受伤的器官和炎性细胞中不断释放的物质，如细胞死亡释放的蛋白质、核酸等。 后者主要识别微生物来源的病原体，如细菌或病毒的入侵。 机体识别出病原体后，即启动先天免疫系统。 骨髓中造血干细胞分化中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）等成熟免疫细胞释放入血并招募到感染处， 起到杀死并清除病原体的作用。

二、固有免疫与适应性免疫

一般情况下，机体对炎症的防御过程主要由骨髓生成的巨噬细胞、中性粒细胞、DCs 参与，因为这些细胞是成熟的免疫细胞，具有正常的免疫功能，能起到局限炎症和抗炎的作用。 在脓毒症、急性胰腺炎或烧伤等急性严重打击下，机体迅速启动抗炎防御机制，即固有免疫反应。 当早期固有免疫不足以迅速局限并控制炎症进展或反复发生感染时， 骨髓会代偿性继续产生大量免疫细胞，即适应性免疫。 由于时间紧迫性及炎性环境多种炎性介质的释放， 造血干细胞一方面来不及生成成熟的免疫细胞即释放入血， 另一方面在多种炎性介质的诱导下转化为MDSCs。 显然，未成熟的免疫细胞不具备完善的免疫功能，无法起到抗炎作用；而MDSCs 不仅有促炎作用还介导机体的免疫抑制过程。 其主要机制为：①大量消耗造血干细胞，抑制其他血细胞生成，造成顽固性贫血， 损害机体免疫力； ②产生活性氧类 （reactive oxygen species，ROS）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），损伤正常细胞并通过DAMPSs 导致持续慢性炎症；同时还直接损伤自然杀伤（natural killer，NK）细胞等外周免疫细胞，导致免疫功能受损；③表达低水平的主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）-Ⅱ、CD80 和CD86，使巨噬细胞的抗原提呈能力下降；④表达大量的白介素 （interleukin，IL）-10， 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α， 调节活化正常T 细胞表达与分泌的趋化因子 （regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）等，消耗大量的精氨酸，产生NO 及ROS；⑤诱导淋巴细胞及DCs 凋亡；⑥诱导Th1 细胞向Th2 细胞转化； ⑦以增加调节性T 细胞 （regulatory T cell，Treg）和IL-10 数量生成的方式，导致CD4+T 细胞、CD8+T 细胞等重要免疫细胞功能受到抑制， 免疫力进一步下降；⑧调控单核细胞及CD4+T 细胞上PD-L1 表达数量增加，进而诱导大量免疫细胞失活，甚至死亡，进一步损伤机体免疫系统[7]。 因此，机体出现全身性免疫抑制。

三、持续炎症及免疫抑制在PICS 中的作用

在CCI 人群中，由于早期炎症反应过强，机体固有免疫反应不足以击退炎症导致炎症持续性存在， 进而诱发免疫过度激活。 此时，在炎症环境的影响下，骨髓中造血干细胞开始大量向MDSCs 方向转化。 一方面，MDSCs 通过对巨噬细胞、CD4+和CD8+T 细胞的免疫抑制作用，导致机体易受机会致病菌侵袭， 并通过PAMPs 诱导炎症， 进一步导致骨髓MDSCs 释放，加重免疫抑制；另一方面，MDSCs 产生氧化和过氧化产物，如产生NO 等有害物质损害宿主细胞，导致细胞坏死裂解，通过DAMPs 诱导炎症，再次导致MDSCs 释放，同时加重机体炎症及免疫抑制。 最终，形成炎症-MDSCs 释放-免疫抑制-反复感染-炎症的恶性循环[16]。

四、蛋白质分解代谢在PICS 中的作用

持续的炎症反应和免疫抑制的慢性应激使大量儿茶酚胺、反向代谢激素和炎症介质释放入血，引起一系列代谢紊乱。高分解代谢、高血糖、胰岛素抵抗是其主要代谢特点。代谢紊乱主要表现为以肌肉分解为主的营养不良。 此外，促炎因子导致内环境稳态失衡，细胞能量代谢不足，进一步导致组织细胞损伤[14,17]。 在PICS 患者中，花生四烯酸的代谢产物前列腺素、白三烯等脂类促炎介质合成增加，可能在加重炎症反应中也起到一定作用，故推测PICS 患者中脂代谢同样存在异常[18]。 同时，大量蛋白质分解代谢导致许多参与免疫反应过程的分子合成障碍，从而进一步加重免疫抑制。

PICS 治疗策略的探索

早期研究曾尝试通过阻断全身感染所致促炎反应来预防PICS 的发生， 但均未见明显成效。 因为固有免疫启动迅速，干预治疗很难阻断早期炎症介质的释放；此外，免疫网络复杂，炎症介质多样，单一拮抗某种炎症介质不能减轻机体炎症反应。如抗TNF-α 单抗治疗虽然可能对于部分重症患者有效，但大样本的研究显示患者预后无明显改善。 因此，通过阻断炎症反应来治疗PICS 从理论和技术上都存在一定困难，目前尚无针对炎症反应的特异性治疗。近期研究表明，应用免疫激动剂改善免疫功能可能比抑制炎症反应更有效，如通过逆转T 细胞和巨噬细胞功能以恢复其免疫功能[19-20]。

目前临床上，根据PICS 病理生理，在烧伤、脓毒症、外科手术后的患者观察到这一临床现象， 逐渐探索出新的干预方式，即合成代谢营养支持，通过调节免疫代谢功能、维持正氮平衡和减少蛋白质分解， 以保证机体处于免疫平衡和合成代谢状态[21]。 目前主要疗法如下。

一、药物治疗

1. 调节免疫功能：主要包括以下几个方面。①腺肽α：胸腺肽α 能促进DCs 的活化、增殖和抗原提呈功能，进而活化T、B 淋 巴 细 胞 而 促 进 免 疫 反 应。 ETASS （the Efficacy of Thymosin Alpha 1 for Severe Sepsis） 研究发现， 与对照组相比， 严重感染患者经胸腺肽α 治疗后HLA-DR 水平在第3天、第7 天显著升高，且28 d 病死率呈降低趋势[1]。②粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）：GM-CSF 通过提高中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化、 增殖和吞噬功能来增强宿主抗感染能力，具有潜在的免疫激动作用。 Meisel 等[19]的研究发现，全身感染患者使用GM-CSF 后，患者巨噬细胞的免疫功能得到一定程度恢复，HLA-DR 表达增加，ICU 住院时间及机械通气时间明显缩短，28 d 病死率下降。 ③精氨酸：精氨酸主要作用是产生NO 及促进淋巴细胞的增殖和成熟及巨噬细胞分化，具有调节免疫的作用[20]。 ④n-3 多不饱和脂肪酸（ployunsaturated fatty acids，PUFAs）：血浆中n-6/n-3 比值持续升高是免疫、代谢功能紊乱的重要原因之一[22]。 n-3 PUFAs 可竞争△6 去饱和酶抑制n-6 PUFAs 代谢为花生四烯酸，并直接参与调节炎性反应相关基因表达。 ⑤其他免疫治疗：Mira 等[16]在观察测定脓毒症患者中MDSC 对照研究中发现， 脓毒症患者相比于健康对照组MDSC 水平更高；MDSC 水平高的患者早期死亡率高。 在小鼠癌症模型中，发现阻断MDSC 扩增后，小鼠在脓毒症中的死亡率显著下降。提示未来开发MDSC 扩增阻滞剂可能是治疗PICS 的一个方向。 其他如PD-1 抑制剂、IL-7、IL-1 受体相关激酶4 抑制剂、甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）等也有免疫调节作用，但由于样本量小或正处于试验阶段，仍需进一步研究。

2. 维持正氮平衡和减少蛋白质分解： ①生长激素（growth hormone，GH）——重症患者GH 缺乏可引起骨骼肌萎缩和创面愈合困难。GH 是人体关键性合成代谢激素，有研究提出外源性补充GH 可以改善机体代谢[23]，促进蛋白质合成。 ②胰岛素样生长因子-1 （insulin like growth factor，IGF-1）——IGF-1 是GH 调控的下游活性蛋白多肽， 对机体氨基酸摄取和蛋白质合成发挥直接作用。 有研究发现，GH与IGF-1 对脓毒症后分解代谢状态的疗效无明显差异[23]。③雄性激素——雄性激素是一类合成代谢类固醇激素， 可通过拮抗糖皮质激素和诱导IGF-1 合成来拮抗肌肉分解。Ferrando 等[24-25]研究表明，补充睾酮治疗对于遏制严重烧伤患者和老年男性患者肌肉萎缩有明显作用。 ④脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）/DHEA 及 其 硫 酸 化 形 式DHEAS 是人体中最为丰富的类固醇激素。 Weiss 等[26]的研究表明DHEA 补充治疗可改善老年患者的胰岛素抵抗。

二、非药物治疗

1. 营养支持治疗： 适当的营养支持治疗是抑制PICS 分解代谢的基础。 建议早期肠内营养（enteral nutrition，EN），以恢复肠道的重要功能， 如果存在EN 障碍可补充肠外营养（parenteral nutrition，PN），同时提倡高蛋白饮食[27]。

2. 血糖控制：代谢紊乱使PICS 患者更易出现频繁的血糖波动。 为更好地管理PICS 患者，可以考虑连续血糖监测。

3. 物理疗法： 重症患者在疾病打击1 周后股四头肌横截面积可减少约10.3%，伴多器官功能障碍的患者甚至可达15.7%[28]。 研究表明，补充睾酮后分解代谢无改善的患者，在联合抗阻运动治疗后肌肉丢失现象和肌肉神经功能明显好转。 神经肌肉电刺激疗法对刺激肌肉蛋白质合成及缓解肌肉废用性萎缩具有一定作用[29]。

三、其他辅助治疗手段

加强ICU 患者出院后随访以及在患者耐受的情况下，根据心肺功能适当进行体力恢复性训练， 尽可能早期活动等[30]，也是防治PICS 的重要手段。

综上所述，PICS 是对重症感染患者后期病理生理改变提出的新概念， 目前研究甚少， 但这一现象在临床普遍存在，严重影响患者预后，不容忽视。目前研究探索表明，改善免疫功能、合理营养支持、体力恢复训练对PICS 预后改善有一定作用。 但鉴于PICS 诊断目前尚不完善，针对性治疗措施仍是目前一大难题，尽早完善PICS 诊断标准、探索病理生理机制及针对性治疗策略， 是目前临床亟需解决的重要问题。