肾综合征出血热患者DIC评分与F1+2、FPA、FPB的相关性分析

贾小洲, 李燕平，宋红波，刘正稳

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndromes, HFRS)是由汉坦病毒属病毒引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病[1-3]，是我国特别是陕西省秦岭北麓常见的急性病毒性传染病。本病的主要临床特征为发热、出血、低血压休克及肾脏损害，具有病情变化快、致死率高等特点[4-5]。在临床工作中，引起本病死亡的主要原因为多种并发症的出现，其中尤以并发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)最为凶险。由于HFRS的基本病理变化为全身微小血管的弥散性损害，因而绝大多数HFRS患者伴有或轻或重的凝血—抗凝血机制的激活或异常。因此，及时准确地诊断HFRS并发DIC患者，对临床采取有效治疗措施、降低病死率具有重要的意义[6]。但是，目前国内外对DIC的诊断没有明确的、准确性高的参考指标，对HFRS合并DIC早期诊断指标的研究是临床亟待解决的问题。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年1月—2018年12月西安交通大学附属西安市第八医院收治肾综合征出血热患者60例，依据DIC评分高低分为A组(DIC评分4～6分,n=19)、B组(DIC评分7～9分,n=27)、C组(DIC评分10～12分,n=14)。3组患者性别、年龄、病程、入院体温、头痛、高血压病、糖尿病、高脂血症、家族史等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性， 见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属知情同意并签署同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准：肾综合征出血热参考肾综合征出血热诊断标准[7]。①发热期，除发热外主要表现有全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害征；②低血压休克期，一般发生于第4～6病日，迟者可于第9病日左右出现，多数患者在发热末期或热退同时出现血压下降，少数在热退后发生休克；③少尿期，少尿期是继低血压休克期而出现，尿量<500 ml/24 h为少尿，<50 ml/24 h为无尿；④多尿期，此期为新生的肾小管重吸收功能尚未完善，并且尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加；⑤恢复期，经多尿期后，尿量恢复为2 000 ml/d左右。(2)纳入标准：①明确诊断肾综合征出血热；②年龄18～75岁。(3)排除标准：①原发性肝肾功能不全；②心脑肺功能不全；③骨髓抑制；④其他感染；⑤恶性肿瘤。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 DIC评分：由同一名医师根据中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS)[6]，对全部患者进行DIC评分,得分越高，说明越容易发生DIC或已经发生DIC。

1.3.2 凝血功能检测：于发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期清晨空腹抽取患者肘静脉血5 ml，离心留取上层血清，使用ELISA法检测人凝血酶原片段F1+2(human prothrombin fragment F1+2, F1+2)、纤维蛋白肽A (fibrin peptide A, FPA)、纤维蛋白肽B(fibrin peptide B, FPB)。

表1 3组患者临床资料比较

2 结 果

2.1 3组DIC评分比较 DIC评分A组为(4.53±0.70)分，B组为(8.22±0.80) 分，C组为(11.00±0.78) 分，3组比较，C组>B组>A组，差异均有统计学意义(F=299.64，P=0.000)。

2.2 3组凝血指标比较 在不同时期，血清F1+2、FPA、FPB水平整体比较，C组>B组>A组(P<0.01)；在发热期、低血压休克期、少尿期、恢复期C组血清中F1+2均高于B组(P<0.05)。与发热期、低血压休克期、少尿期比较，3组患者多尿期和恢复期血清F1+2、FPA、FPB水平均呈下降趋势(F=27.484、25.389、29.473、31.047、28.758、26.784、30.852、27.575、16.949，P均=0.000)。3组患者血清中F1+2显著下降时期均集中于多尿期和恢复期，见表2～4。

2.3 相关性分析 经Pearson相关性分析，肾综合征出血热患者DIC评分与发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期血清F1+2、FPA、FPB均呈正相关(P<0.05)，见表5。

3 讨 论

肾综合征出血热是一种危重疾病，DIC是导致其死亡的重要因素，早期预测肾综合征出血热发生DIC，对患者具有重要意义。本研究结果发现，肾综合征出血热患者DIC评分与发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期血清中F1+2、FPA、FPB均呈正相关。

表5 不同分期HFRS患者DIC评分与F1+2、FPA、FPB的相关性分析

DIC主要的病理基础在于各种病因(如严重感染性疾病、恶性肿瘤、产科疾病、外科大手术及严重创伤等)所引起的微血管体系损伤[8-9]。尽管DIC的发病机制非常复杂，但始终是以凝血酶生成为中心关键环节[10-12]。现已明确凝血酶生成的起始环节在于内源性或外源性凝血通路的激活。其中最关键的环节在于内—外源性的凝血通路激活，通过一系列凝血因子的连锁反应，最终作用于FⅩ，形成FⅩa。FⅩa在FⅤa和Ca2+存在的条件下，形成凝血酶原复合物。该复合物首先水解凝血酶原(FⅡ)分子精氨酸271-苏氨酸272肽键，释放出源于分子氨基酸的片段，即凝血酶原碎片1+2(F1+2)[13]。最终形成具有A、B 2条多肽链的凝血酶(FⅡa)。而凝血酶(FⅡa)先后裂解纤维蛋白原2条Aα链和2条Bβ链，相继脱下含16个氨基酸残基的纤维蛋白肽A和含14个氨基酸残基的纤维蛋白肽B(即FPA和FPB)后形成纤维蛋白单体，单体间通过聚合、交联最终形成非可溶性纤维蛋白，完成凝血过程[14-15]。目前普遍认为F1+2、FPA和FPB可作为体内凝血过程激活的标志，国外学者研究显示，血清中F1+2可以作为热损伤患者DIC发生的预测因子，并发现血清中F1+2与DIC评分呈明显正相关[16]。FPA是一种多肽产物，其升高可以有效反映凝血酶被激活及纤维蛋白形成，因此可以特异性反映凝血活性[17-18]。FPA水平升高，说明凝血活性增强，容易发生DIC。由上可见，目前研究已经证实了F1+2、FPA和FPB可以作为DIC的预测指标，与本研究结果相符。本研究显示，随着DIC评分的增高，肾综合征出血热患者血清中F1+2、FPA和FPB逐渐升高，肾综合征出血热患者DIC评分与发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期血清中F1+2、FPA、FPB均呈正相关(P<0.05)，说明血清中F1+2、FPA和FPB可以作为肾综合征出血热患者DIC发生的预测因子。

表2 3组患者不同时期血清F1+2水平比较

表3 3组患者不同时期血清FPA水平比较

表4 3组患者不同时期血清FPB水平比较

综上所述，肾综合征出血热患者DIC评分与F1+2、FPA、FPB呈正相关，F1+2、FPA、FPB可能与DIC的发生有关。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

贾小洲：设计研究方案，实施研究过程，分析试验数据，论文撰写；李燕平：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;宋洪波：临床病例纳入，资料搜集整理;刘正稳：研究方案审核、试验步骤指导、提供理论支持、论文审核