口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗婴幼儿血管瘤的疗效评价

卢国坚

广州市番禺区慢性病防治站，广州，511400

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，多数患儿发现于出生后数天至1个月内[1-3]，经过数月至1年的增殖后进入缓慢的消退期[4]，病程可持续数年，对外观影响较大。临床上有部分严重病例，可短期内迅速增大，挤压局部组织器官引起压迫或占位症状；表面破溃流血，愈后形成增生性瘢痕等。如果只是被动观察，部分瘤体并不能自行消退，可能延误治疗时机、延长病程，对患儿心理健康造成一定的影响，故目前提倡早期给予一定的干预治疗。对于增生期IH，主要的治疗手段有外用药物(包括咪喹莫特和马来酸噻吗洛尔)、局部注射(皮质类固醇激素和抗肿瘤药物)、口服激素或普萘洛尔以及手术治疗等。目前不主张采用破坏性的治疗手段，如冷冻和激光。激光(PDL)只适用消退期血管瘤残留的毛细血管扩张和部分溃疡性血管瘤。另外，同位素敷贴治疗婴幼儿血管瘤早已被国际上弃用，主要问题是放射性溃疡和永久性白斑[5]。普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤始于2008年，效果确切，在排除相关禁忌症情况下未发现对婴幼儿身体发育有不良影响；缺点在于治疗时间偏长，患儿家长对长期口服药物存在一定的心理顾虑。聚桂醇是一种硬化剂药物，初始主要用于治疗静脉曲张，在我国常用于治疗血管瘤和血管畸形，安全性高且效果佳；主要不良反应为局部注射组织坏死、一过性咳嗽、胸闷及呼吸困难等，但发生率很低。现将我科2014-2018年分别采用单纯口服普萘洛尔和联合聚桂醇局部注射治疗共43例增生期婴幼儿血管瘤的临床资料进行总结，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 共治疗43例患儿，排除心律不齐、心动过缓、重度房室传导阻滞、低血压、心力衰竭、心源性休克、支气管和气管炎、肺炎、哮喘、过敏性鼻炎等禁忌症。其中男18例，女25例；年龄58天至5岁3个月，平均年龄1岁3个月；体重8～17 kg，平均体重10.6 kg；其中病变位于头面颈皮肤部位27例，腹部4例，四肢7例，外阴5例；瘤体大小1.8 cm×1.5 cm～5.3 cm×4.5 cm。患儿均未接受治疗，处理前血管彩超检查明确诊断。随机分为单纯口服普萘洛尔治疗组21例，口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗组22例，2组间在瘤体大小、严重程度等一般资料均无统计学差异(P>0.05)。

1.2 治疗前行血、尿、大便常规、生化、肝肾功能、心电图、胸片、腹部B超、超声心动图检查。治疗前照相，并测量瘤体直径，保存影像资料及相关数据。治疗前详细告知可能出现的相关不良反应，家属同意并签字后给予治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1 单纯口服普萘洛尔治疗组 连续治疗3天，口服药物总量第一天0.5 mg/kg，第二天0.75 mg/kg，第三天1 mg/kg，分2次服用，每次间隔12 小时，喂奶或进食后半小时服用。治疗期间注意观察瘤体颜色、大小，并监测服药前、后1 小时血糖及服药前后1、2、3小时心率、呼吸的情况。3天后，若患儿情况稳定，出院后继续按照1 mg/kg·d的剂量，分2次服用，每周记录呼吸、心率、体重、服药剂量等情况。每月复查心肌酶谱、肝肾功能和生化，并测量瘤体大小，根据体重调整药物剂量，6个月为1疗程。停药观察1个月，根据情况决定是否行第2个疗程治疗。每个疗程结束时剂量逐渐减少，倒数第3天剂量减为0.75 mg/kg，倒数第2天剂量减为0.5 mg/kg，最后1天停药。

1.3.2 联合治疗组 普萘洛尔口服方法同前组，服药第3天给予聚桂醇局部注射治疗，其中17例用聚桂醇原液注射，5例用聚桂醇泡沫注射。泡沫注射方法是采用Tessari法[6]：2个10 mL一次性注射器通过1个三通旋塞阀连接，相互快速推注10次，然后将三通阀口关小，再进行10次推注，造成湍流产生泡沫。泡沫制作完成后需尽快注射。体积较小的瘤体采用单点注射，在瘤体最隆起处进针，回抽出血液后，缓慢注药至局部皮损稍发白为止；体积较大的瘤体，采用多点注射，从周边开始在瘤体的上、下、左、右各注射一针，最后在中心部位注射一针。注射完成后快速拔针，用方纱压迫止血，观察30 min无活动性出血才可离院。间隔1个月再次注射。

1.4 疗效评价标准 随访观察12个月，并拍照记录。根据Achauer[7]等的标准进行疗效判定。I级：瘤体体积减少≤25%；II级：瘤体体积减少26%～50%(图1、2)；III级：瘤体体积减少51%～75%(图3)；IV级：瘤体体积减少76%～100%(图4、5)。治愈率以IV级计算。

图1～51a～5a：5例患儿治疗前皮损；1b～5b：5例患儿治疗后皮损

2 结果

2.1 2组间疗效比较 联合治疗组和单纯口服普萘洛尔组治愈率分别为95.5%和61.9%，两组间的差异有统计学意义(χ2=7.463，P<0.05)，见表1。

表1 2组患儿治疗情况比较 例(%)

2.2 2组间治疗时间比较 联合治疗组治疗时间短于单纯口服普萘洛尔组，两组间的差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组治疗时间情况

2.3 不良反应 43例患儿均口服普萘洛尔治疗，其中4例在服药1 h后出现心率减慢，观察3小时内自行恢复正常。35例患儿血糖轻微降低，降低幅度≤0.2 mmol/L，未给予特殊处理。22例联合聚桂醇局部注射治疗患儿，7例注射局部有少量渗血，压迫止血，观察半小时后停止。均未见局部坏死、瘢痕形成、咳嗽等不良反应发生。

3 讨论

普萘洛尔是治疗心血管疾病的常用药物，很多患儿家长不清楚其可用于治疗婴幼儿血管瘤。实际上，目前其被世界范围所公认可用于治疗婴儿血管瘤，且疗效确切，安全性高。相关不良反应主要为部分患儿可出现呼吸急促、肢端湿冷、嗜睡、烦躁、精神萎靡、腹泻、皮疹等，但多数症状轻微，不需特殊处理。极少数严重不良反应包括低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心力衰竭、低血糖、支气管痉挛等，最容易发生于出生1周内的新生儿中。服药时必须严密监测患儿生命体征，对于既往有哮喘、低血压、低血糖、心律失常等相关病史的患儿需禁用该治疗方案。

聚桂醇为聚桂乙烯月桂醇化合物，低毒和低致敏性，是一种新型的硬化剂。可直接损伤血管内皮，促进血管瘤瘤体内部形成微血栓，导致局部组织纤维硬化，最终闭塞血管腔，瘤体逐渐萎缩消退。可以直接注射原液，也可以采用泡沫注射。泡沫注射的优势在于：泡沫的空泡作用使硬化剂分子与血管壁接触面积加大，并且容易在血管内滞留，流动变缓，增加与血管内皮细胞的接触时间；其次泡沫具有驱血效应，可以将瘤体内的血液排出，避免药物被稀释，提高其在瘤体局部的浓度[6]。不足点在于泡沫需使用三通管来制备，费时费力，没有直接注射原液方便。本研究联合治疗组中，17例用聚桂醇原液注射，5例用聚桂醇泡沫注射，主要是根据瘤体大小来决定，较小的瘤体采用原液注射，范围较大较深的皮损采用泡沫注射治疗。注射间隔通常选择间隔1个月。

从本组研究病例结果来看，选择口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗组的治疗时间较单纯口服治疗组时间短，且治愈率也优于单纯口服普萘洛尔组，两组间差异均有统计学意义(P<0.05)。聚桂醇作用机制相对于口服药物理论上更直接，但主要针对范围较小较浅的皮损，如果瘤体较深较大，注射药物不能达到有效治疗靶位，而口服药物此时体现出治疗优势，故两者可以形成互补关系，极大地巩固了聚桂醇的治疗作用，减少了注射次数与药物剂量，同时也可以缩短口服普萘洛尔的时间，两者相关的不良反应均不明显。