多重自身免疫综合征一例并文献复习

詹同英 陈泽镕 兰小梦 SHRESTHA KRISTA

张寿悦3 刘宏杰1 胡念芳1 王 莲1 李 薇1

1四川大学华西医院皮肤性病科，华西医院罕见病中心，四川成都，610041；2四川大学华西公共卫生学院(华西第四医院)，四川成都，610041；3四川大学华西医院精准医学中心，生物治疗国家重点实验室，四川成都，610041

1 临床资料

患者，男，67岁。全身反复水疱伴瘙痒11年余。患者于11年前(2008年6月)腰背部出现散在红斑，上覆数个粟粒大水疱，伴轻度瘙痒，后皮损逐渐累及全身；3个月后(2008年9月)因“胸闷、呼吸困难、双上肢乏力”就诊于当地医院，发现“纵隔占位”，手术切除纵隔占位病变，病理诊断为“A型胸腺瘤”。10年前(2009年2月)因皮肤红斑水疱第1次于我院住院治疗，期间诉“胸腺瘤”术后仍有双上肢乏力现象，晨轻夜重，偶有咀嚼困难。体检：双上肢肌力4级，全身弥漫分布红斑、丘疹，部分上覆粟粒大水疱和黄白色脓疱。辅助检查：四肢肌电图示：双上肢所检神经重复低频电刺激阳性。乙酰胆碱受体抗体：2.1(可疑阳性)。皮损组织病理：<左下腹>镜下见角层下疱，疱内大量中性粒细胞和少量棘层松解细胞，真皮浅层较多淋巴细胞浸润。直接免疫荧光：<左下腹>角质形成细胞间网状IgA(+)、IgG(+)、C3(+)，IgM(-)。诊断：1.天疱疮；2.重症肌无力；3.胸腺瘤术后。予以泼尼松40 mg/日等治疗，患者病情好转出院，其后因自行激素减量导致皮损多次复发加重，于我院分别在2010年初诊为白癜风，2011年初诊为糖尿病。2013年患者皮损复发第4次入院。体检：头部散在数个蚕豆至鸽蛋大片状脱发斑，全身散在米粒至黄豆大暗红色斑疹，部分融合成片，其上可见米粒至黄豆大黄白色脓疱，部分红斑上可见褐色薄痂覆盖(图1a，1b)。再次皮损组织病理：<左季肋部>表皮角层下脓疱、部分基底层空泡变性，真皮浅层小血管周围较多淋巴细胞及中性粒细胞浸润(图2a)。直接免疫荧光：角质形成细胞间网状IgA(++)、IgG(++)、C3(+)，IgM(-)(图2b～2d)。诊断：1.IgA天疱疮；2.白癜风；3.斑秃；4.重症肌无力；5.胸腺瘤切除术后；6.糖尿病。予以泼尼松25 mg/日，氨苯砜 50 mg/日等治疗，患者皮损明显好转后出院(图1c)，长期于我院门诊随访，因氨苯砜不能持续供给，以激素治疗，根据病情调整激素用量，目前泼尼松20 mg/日维持治疗，IgA天疱疮病情得到控制，颈胸部持续色素脱失斑(图1d)。

图11a：治疗前头部散在数个片状脱发斑(2013年)；1b：躯干丘疹、红斑、黄白色脓疱(2013年)；1c：治疗后1个月腹部丘疹、脓疱消退，遗留红斑和片状色素沉着(2013年)；1d：颈胸部片状色素脱失斑(2019年)

图22a：组织病理示表皮角层下脓疱、部分基底层空泡变性，真皮浅层小血管周围较多淋巴细胞及中性粒细胞浸润(HE，×200)；2b：直接免疫荧光示角质形成细胞间网状IgA(++)(免疫组化，×200)；2c：IgG(++)(免疫组化，×200)；2d：C3(+)(免疫组化，×200)

2 讨论

MAS是指在同一患者至少同时出现 3 种自身免疫性疾病，可根据其相互关联的普遍程度分为3型，1型：重症肌无力，胸腺瘤，多发性肌炎和巨细胞心肌炎;2型：Sjögren综合征，类风湿关节炎，原发性胆汁性肝硬化，硬皮病和自身免疫性甲状腺疾病；3型：自身免疫性甲状腺疾病，重症肌无力和/或胸腺瘤，Sjögren综合征，恶性贫血，特发性血小板减少性紫癜，艾迪生病，1型糖尿病，白癜风，自身免疫性溶血性贫血，系统性红斑狼疮和疱疹样皮炎。在MAS中，患者通常至少有1种皮肤病，通常是白癜风或斑秃[1]。目前世界上已有不少MAS相关案例报道，部分合并白癜风、大疱性疾病等皮肤病(表1)。

IgA天疱疮是一种罕见的自身免疫性水疱性疾病，表现为水疱脓疱性皮疹，常伴瘙痒，由于机体产生了针对细胞间粘附的角质形成细胞表面成分的循环IgA抗体，造成细胞间失去连接，从而产生水疱和(或)脓疱，脓疱内主要是中性粒细胞浸润。治疗上可以选择氨苯砜，通常在用药24～48 h出现临床效果[8]，用药前行HLA-B*1301基因检测可以避免氨苯砜超敏反应综合征的发生[9]；也可使用柳氮磺吡啶、阿维A和泼尼松等药物治疗[8]。白癜风的发病机制未明，目前关于白癜风的发病机制有很多假说，如黑素细胞自身免疫假说，自由基防御机制缺陷假说和黑素细胞存活减少和凋亡调节异常学说等[10]。白癜风常合并其他自身免疫性疾病，Gill等[11]在一项单中心队列研究中发现，在1098例白癜风患者中，近20%患有至少1种其他自身免疫性疾病。与对照组相比，白癜风患者甲状腺疾病、斑秃、炎性肠病、恶性贫血、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征、盘状狼疮、线性局限性硬皮病、重症肌无力和Sjögren综合征的患病率更高。斑秃是一种T细胞相关的器官特异性自身免疫病，是由于T淋巴细胞与毛囊抗原相互作用导致的[12]。重症肌无力是一种自身免疫性疾病，以肌肉无力和疲劳为特征。溴吡斯的明是首选的对症治疗药物，此外，还可用糖皮质激素，免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等和胸腺切除术等治疗[13]。在患有一种自身免疫性疾病的患者中，其患另一种自身免疫性疾病的发生频率增加，大约25%的自身免疫性疾病患者有发展其他自身免疫性疾病的趋势。多重自身免疫性疾病的发病机制尚不清楚，可能涉及环境诱因和遗传易感性，遗传，感染，免疫和心理因素都与MAS的发生有关[14]。

我们在2018年对本例患者进行了全基因组关联分析(Genome Wide Association Studies，GWAS)，发现了该患者有天疱疮的两个易感基因位点，分别为HLA DQB1*0301和HLA DB1*0503[15]，已知HLA DQB1*0301是严重的持续存在的普秃的易感基因，它与HLADQB 1*0302等位基因相邻，而HLADQB 1*0302与糖尿病的发生有很强的相关性[3]。此外，我们还发现了患者存在白癜风的五个易感基因，分别为CTLA4、UBE2E2、PPP3CA、HLA-A、TNFRSF11A[15]，已知CTLA4与斑秃、重症肌无力、类风湿关节炎和I型糖尿病的发生相关，TNFRSF11A与重症肌无力的发生相关[16]。因此，我们推测，该患者同时患有IgA天疱疮，白癜风，斑秃和重症肌无力等自身免疫性疾病，可能与患者有HLA DQB1*0301、CTLA4、TNFRSF11A等易感基因有关。此外，该患者同时患有4种自身免疫性疾病，包括3种皮肤疾病，其中有发病率极低的IgA天疱疮，查阅中英文文献，这是首例IgA天疱疮合并白癜风、斑秃、重症肌无力和胸腺瘤的病例报道。此病例满足MAS的定义，同时，这4种自身免疫性疾病的发病有一定相关性，尤其是在遗传易感性方面，因此，我们将其归入MAS第3型，这提示我们在诊治此类患者时，应注意相关自身免疫性疾病的搜索和排查。在治疗方面，患者胸腺瘤切除后无肌无力等症状，故以治疗IgA天疱疮为主，因氨苯砜不能持续供给，以系统激素维持治疗，同时控制血糖。患者使用激素后IgA天疱疮皮损得到控制，但因患者依从性欠佳，治疗过程中多次自行将激素减量或停用，导致皮损反复，规律随访后皮损得到了良好控制，目前仍在随访中。