预测CHB合并NAFLD患者发生肝脏炎症的多因素Logistic回归分析及模型建立

钟黄，龚航，王岗

（自贡市第一人民医院，四川 自贡）

0 引言

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是指除外酒精和其他明确肝损害所致的，以肝脏脂肪变性为主要特征的临床病例综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）、肝硬化，甚至肝癌[1]。慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV）感染引起并导致肝硬化和肝细胞癌的首要原因[2-3]。上述两种病因均可导致肝脏的进行性损伤，CHB合并NAFLD可同时发生慢性肝炎、肝纤维化，对患者造成双重打击，加快肝脏炎症的进展[4-5]。

对于CHB合并NAFLD患者，NASH是进展到终末期肝病前的预警阶段，早期发现、及时干预对于改善患者生存质量、提高生存率有重要的作用。目前肝活检仍然是NASH诊断的“金标准”，但由于众多局限性，限制了在临床上的应用[6]。涉及多项血清学指标建立的无创血清学模型（如NAFIC积分系统、FIC-22评分系统、CA指数等[7-9]）诊断肝脏炎症的敏感性、特异性有限，虽然FibroScan测得肝脏硬度值（Liver Stiffness Measurement,LSM）的临床诊断价值略高，但主要用于对进展期肝纤维化的诊断。本研究旨在探讨CHB合并NAFLD患者发生肝脏炎症的主要危险因素，建立Logistic回归模型，评价其诊断肝脏炎症的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2014年11月至2019年05月于四川省人民医院行肝脏穿刺活组织检查，经病理诊断为CHB合并NAFLD的患者115例病例资料。CHB合并NAFLD的纳入标准[2,10]：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量：男性＜30g/d，女性＜20 g/d；（2）肝脏活检病理提示至少5%的肝细胞有大泡性脂肪变性；（3）HBsAg阳性＞6个月，HBV-DNA＞1×103IU/mL。排除标准：除外临床资料不齐全、年龄＜18岁、肝脏及其他脏器肿瘤、保肝抗病毒药物使用史，以及除外其他导致脂肪肝的特殊情况。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集

基本资料：姓名、性别、年龄、住院号、临床诊断、现病史、既往病史、个人史、体重指数（BMI）等；辅助检查资料：HBsAg、HBeAg、HBV-DNA定量、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase,AST）、血小板（Platelets, PLT）、白蛋白（Albumin, Alb）、谷氨酰转肽酶（Gamma-Glutamyl Transpeptidase,GGT）、总胆红素（Total Bilirubin, TBIL）、血浆凝血酶原百分活动度（PT%）、D二聚体、中性粒细胞数（Neutrophil, NEU）、肝脏组织学病理检查SAF评分 、FibroScan测得的LSM等。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0软件包处理所有数据。采用Kolmogorov-Smirnov检验进行计量资料的正态性检验，正态分布计量资料用均数±标准差表示，两组间的比较采用独立样本的t检验，偏态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，两组间的比较采用Mann-Whitney U检验。二分类变量采用卡方检验。以有无发生肝脏炎症为因变量（Y：0=无，1=有），取上述单因素分析中存在统计学意义（P＜0.05）的自变量分别进行单因素Logistic回归分析（计算OR值及95%的可信区间）、多因素Logistic回归（计算校正后OR值及95%的可信区间），采用进入法构建多因素logistic方程：P=Exp∑BiXi/（1+Exp∑BiXi），将样本数据代入方程，并构建ROC曲线，计算AUC，评价该模型诊断CHB合并NAFLD患者发生肝脏炎症的准确度、敏感性、特异性。

2 结果

2.1 临床指标的单因素分析

共收集患者115例，根据欧洲脂肪肝协作组提出的SAF评分标准[11]，将CHB合并NAFLD患者分为肝脏活动度评分（A）＜3分组65例和肝脏活动度评分（A）≥3分组50例，我们认为A≥3分则存在显著肝脏炎症。将所选变量作单因素分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用独立样本的t检验，结果显示：共有6个因素与肝脏炎症的诊断密切相关，分别为年龄、BMI、ALT、AST、GGT、LSM（统计值分别为 -2.644、-3.033、-2.102、-3.266、-3.958、-2.934，P 值均 ＜0.05）,见表 1。

表1 成人肝脏炎症诊断的单因素分析

2.2 单因素Logistic分析结果

将单因素分析有意义的6个因素进行单因素Logistic回归分析，计算各自的B值、OR值及95%可信区间，判断肝脏炎症诊断影响因素的相对危险度，共有5个因素与肝脏炎症的判定相关，见表2。

表2 肝脏炎症诊断影响因素的单因素logistic回归分析

2.3 多因素Logistic分析结果

同样为排除混杂因素的影响，以是否发生肝脏炎症作为因变量（0=无，1=有），将单因素分析有意义的年龄、BMI、ALT、AST、GGT、LSM共6个因素作为自变量进行向后（似然比）法多因素Logistic回归分析，结果显示BMI、AST、GGT为独立危险因素，故将BMI、AST、GGT 3个指标纳入多因素Logistic回归模型计算校正后的OR值，其作用强弱依次为：BMI（校正后OR：1.238，95%CI：1.042～1.469）、AST（校 正 后 OR：1.054，95%CI：1.007～1.103）、GGT（校正后 OR：1.031，95%CI：1.003～1.059）,见表3。

表3 肝脏炎症诊断影响因素的多因素logistic回归分析

2.4 Logistic回归方程的建立及其预测模型的评价

根据表3中的多因素分析结果得到Logistic回归预测模型：P=1/（1+e（-8.534+0.213X1+0.053X2+0.03X3））。 以 0.5 作 为 预测概率临界点，≥0.5认为肝脏炎症，＜0.5则认为非肝脏炎症。将样本数据代入方程中，该模型判定肝脏炎症的准确度达到73.9%，并构建ROC曲线，BMI、AST、GGT以及预测模型的敏感性/特异性/AUC分别达到44.74%/94.44%/0.686、57.9%/72.2%/0.701、65.8%/83.3%/0.745、76.32%/74.07%/0.798。Logistic回归预测模型诊断肝脏炎症的敏感性较BMI、AST、GGT分别提高31.58%、18.43%、10.53%，见表 4、图 1。

表4 各无创指标诊断肝脏炎症的临床价值

图1 肝脏炎症诊断的ROC曲线分析

3 讨论

随着代谢综合征表现的发病率增高，CHB与NAFLD同时存在于相同患者的现象增多[12]，且两种疾病共存于同一个体时，其发生肝脏炎症风险明显高于单一的CHB或NAFLD[13]。因此，早期诊断肝脏炎症是提高CHB合并NAFLD所致肝硬化、肝癌患者生存率、改善预后的关键。

ALT、AST作为肝病酶谱，一直在肝损疾病中占有重要地位；高龄可能由于乙肝病毒介导地持续性肝脏损伤以及肝脏长时间的脂肪过度积累，腹型肥胖则同样是因为肝脏过度的脂肪积累，因此，我们认为年龄、BMI与CHB合并NAFLD发生肝脏炎症的诊断密切相关[14-15]。本研究中单因素分析结果提示年龄、BMI、ALT、AST、GGT、LSM与肝脏炎症的诊断密切相关，不仅证明了我们的实验假设，同时探索出GGT、LSM未来可能在肝脏炎症诊断中的应用。本研究结果表明BMI、AST、GGT为诊断肝脏炎症的独立危险因素，提示BMI、AST、GGT对肝脏炎症程度有一定影响，与Lee等[12]的研究结果尚存在一定的差异。考虑结果出现的偏差可能与本研究的样本量较少，另一方面本研究入组的对象大多数为ALT水平＜2倍正常值上限的CHB合并NAFLD患者，这可能也是导致结果偏差的影响因素。

关于肝脏炎症诊断的无创血清学模型，如NAFIC积分系统、FIC-22评分系统、CA指数等[7-9]，其中NAFIC积分系统诊断肝脏炎症的敏感性、特异性、AUC分别为66%、91%、0.710，FIC-22评分系统诊断肝脏炎症的AUC为0.820，CA指数在试验组和验证组中对预测肝脏炎症的AUC值分别为0.857和0.769。然而，这些无创血清学模型包含的血清Ⅳ型胶原7S、CK-18、铁蛋白等实验室指标在临床上不易开展，不包含在常规的实验室项目中，且目前仅限于科研中的应用。值得注意的是，本研究中BMI、AST、GGT均包含在常规的临床抽血项目中，将三者联合建立Logistic回归方程，在特异性无明显下降的同时敏感性大幅提高，并且Logistic回归方程的AUC也较单一的血清学指标明显提高,与传统的肝脏炎症诊断血清学模型相比，更具有临床实用性且仍具有不俗的临床诊断效能。由此可见，Logistic回归方程可以显著提高肝脏炎症的诊断准确性，降低假阴性结果的发生，减少临床漏诊率。

综上所述，将BMI、AST、GGT三种独立危险因素建立的Logistic回归方程提高了肝脏炎症诊断的准确度，可以反复评价肝脏炎症程度，减少肝穿刺的次数。本文为回顾性研究，部分病人因资料不全，未纳入本研究中，后期需扩大样本量并进行多中心实验，建立临床上实用、更为全面的Logistic回归预测方程，进一步提高对CHB合并NAFLD患者发生肝脏炎症的诊断准确度。