经皮胫神经电刺激治疗中枢神经系统疾病患者神经性膀胱的疗效：Meta分析

方政，曹小玉，高晓平

（安徽医科大学第一附属医院康复医学科，安徽 合肥）

0 引言

膀胱的主要功能是储存尿液和定期排尿，神经源性膀胱功能障碍是由控制排尿的中枢或外周神经系统通路疾病引起的。这通常与脊髓疾病有关，但也可能由脑疾病或周围神经疾病引起。例如，在急性脊髓损伤（SCI）后，神经膀胱随着时间的推移而发展，导致逼尿肌反射亢进（DH）或逼尿肌括约肌协同失调（DSD），膀胱容量和顺应性下降，并增加逼尿肌的压力。据估计，95%的脊髓损伤患者会出现神经源性膀胱，其中50%的患者会出现严重的泌尿系统并发症[1]。神经源性膀胱伴有膀胱和尿道功能障碍。这些功能障碍可引起尿路感染、结石或输尿管返流，大大降低患者的生活质量，最终可能导致肾功能衰竭死亡，这是导致脊髓损伤患者死亡的主要原因之一。

神经源性膀胱常用的治疗方法有清洁间歇导尿（CIC）、抗胆碱药、盆底肌锻炼（PFMT）等，近年来，神经电刺激治疗膀胱功能障碍的研究成为热点，一些临床试验和Meta分析证明，PTNS对膀胱过度活动症（OAB）有良好的治疗作用。有证据表明短期PTNS治疗非神经源性OAB是有效的。经证明，PTNS的疗效明显优于伪刺激，与抗胆碱能药物相当，且具有较少的系统性不良事件[2]。另一项Meta分析纳入了10项研究，结果显示电刺激对OAB症状有一定的影响，且没有观察到严重的不良反应[3]。

有临床试验表明PTNS对神经源性膀胱（NB）也有效。例如，Lucio等人进行了一项关于PTNS治疗神经源性膀胱的临床研究，共纳入了30例患有多发性硬化症（MS）且伴有下尿路症状女性患者，发现PFMT单独或联合TTNS可减少MS患者的下尿路症状（LUTS），包括尿频、尿急、急迫性尿失禁，并可减少24小时漏尿。然而，与单用PFMT相比，TTNS没有发现额外的好处[4]。Monteiro等人，对24例脑卒中患者进行了随机对照研究，结果表明，与治疗前和对照组的基线数据相比，PTNS改善了患者的尿失禁症状和尿频症状，治疗后患者主观症状有所改善。经过12个月的随访，这种效果持续存在[5]。

本研究应用循证医学的方法，在现有的随机对照试验的基础上，分析和评价PTNS治疗CNSD患者神经源性膀胱的疗效。为临床应用和推广PTNS治疗神经源性膀胱提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计

本研究基于PTNS治疗中枢神经系统疾病患者神经源性膀胱的RCTs。

1.1.2 研究对象

18岁或以上被诊断为中枢神经系统疾病并伴有神经源性膀胱功能障碍的患者。

1.1.3 干预措施

试验组行PTNS，对照组行伪刺激或其他康复治疗。

1.1.4 结局指标

（1）膀胱容量；（2）最大逼尿肌压力；（3）空隙残余体积；（4）排尿日记。

1.2 排除标准（1）18岁以下患者；（2）伴有神经源性膀胱功能障碍但未诊断为 CNSD 的患者；（3）非 RCTs；（4）综述或 Meta 分析；（5）重复发表的研究；（6）全文不可用或未报告结果。

1.3 检索策略

检索数据库包括PubMed、EMBASE、Web of science、Cochrane l ibrary、Clinicaltrials、中国生物医学文献数据库（CBM），万方数据库，维普数据库，中国知网CNKI）。检索时间从数据库建立之日起至2019年8月，使用医学主题词和关键词进行计算机和人工搜索，中文检索词为 “胫神经”、“膀胱，神经源性”、“随机”及其自由词，英文检索词为“tibial nerve”、“urinary bladder, neurogenic”、“RCT”及其自由词。三组的逻辑运算，组内取“OR”，组间取“AND”。并依据纳入文献的参考文献进行补充检索。

1.4 文献筛选和数据提取

由两位研究人员根据上述纳入和排除标准对文献进行了独立筛选。研究资料采用预先设计的表格收集，表格内容包括：（1）作者和发表年份；（2）研究方法；（3）研究对象的一般资料；（4）干预措施；（5）结果指标；（6）失访病例的数量和原因；（7）数据分析和结果。如存在分歧，两位研究人员通过相互讨论解决解决分歧，或者寻求第三方的帮助。主要结局指标的所有数据均转换为平均值和标准差。

1.5 纳入研究的方法学质量评估

1.5.1 偏倚风险评估

采用Cochrane手册（5.0.1）推荐的偏倚风险评估工具对干预措施进行系统评估。包括以下七项内容：（1）随机序列生成；（2）分配隐藏；（3）研究者和受试者的盲化；（4）结局评估的盲化；（5）不完整的结果数据；（6）选择性报告；（7）其他偏差。评估人员根据评估工具的标准，通过评估文章中提供的信息，将研究评定为“低风险”、“高风险”或“不清楚”。

1.5.2 纳入研究的质量评价

采用物理治疗证据数据库（PEDro）提供的质量评价量表。PEDro量表包括以下11项：（1）受试者的纳入条件有具体说明；（2）受试者被随机分配到各组；（3）分配方式是隐藏的；（4）就最重要的预后指标而言，各组在基线都是相似的；（5） 对受试者全部设盲；（6）对实施治疗的治疗师全部设盲；（7）对至少测量一项主要结果的评定者全部设盲；（8）在最初分配到各组的受试者中，对85%以上的人进行至少一项主要结果的测量；（9）凡是有测量结果的受试者，都必须按照分配方案接受治疗或者对照条件，假如不是这样，那么应对至少有一项主要结果进行“意向治疗分析”；（10）对至少一项主要结果的组间统计结果作出报告；（11）研究将提供至少一项主要结果的点测量值和变异测量值。

1.6 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。异质性检验采用卡方检验和I2检验。如果异质性检验结果P＞0.1或I2＜50%，则表明纳入研究之间的异质性较低，我们可以使用固定效应模型进行Meta分析。否则，我们需要分析异质性的来源，并进一步解决它，例如我们使用随机效应模型，亚组分析，Meta回归分析或描述性分析，而不进行Meta分析。Meta分析结果以森林图描述，发表偏倚采用漏斗图描述，P＜0.05提示差异有统计学意义。

表1 纳入研究的一般资料

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

数据库检索得到96篇研究，补充参考文献检索得到75篇研究。由两名研究者对文献进行独立筛选。文献初筛，排除了48篇重复的研究；通过阅读标题和摘要，49篇研究被排除，原因包括动物实验、综述或Meta分析，结合其他治疗和无关研究。经过文献初筛后，对剩余的74篇研究进行了全文阅读，排除67篇研究，原因包括：非神经源性膀胱、非RCT、无结果、全文不可用、中英文期刊重复发表。最后，7项研究被纳入进行Meta分析（图1）。纳入研究的一般信息见表1，纳入研究的PTNS治疗方法见表2。

表2 纳入研究中PTNS的治疗方法

2.2 评估纳入研究的偏倚风险评估的结果如图2所示。纳入研究的PEDro评分结果见表3。由于纳入研究的数量较少，不做漏斗图分析。

表3 纳入研究的PEDro评分结果

图1 文献检索及筛选流程图

3 PTNS对神经源性膀胱的影响

3.1 膀胱容量

有5项研究，共计162例患者，进行了膀胱容量的分析。异质性检验的结果表明5项研究之间存在高度异质性（P=0.0003，I2=81%，图3）。敏感性分析的结果显示异质性来源于研究“Chen，2015”[6]。该项研究的对照组为琥珀酸索非那新（SS），而其余4项研究的对照组为PT或伪刺激，这可能是产生异质性的主要原因。我们将PT和伪刺激归纳为伪刺激组，与SS组分别进行亚组分析。亚组分析的结果显示，伪刺激组的异质性测试的结果显示各研究之间的异质性很低（P=0.85，I2=0%，图4）。因此，我们采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示PTNS对膀胱容量的疗效与伪刺激组相比差异有统计学意义（MD=67.59，95%CI：20.09～106.09，P=0.0006，图 4）。

3.2 最大逼尿肌压力

有4项研究，共计64名患者，对最大逼尿肌压力进行了分析。异质性测试的结果显示研究之间的异质性很低（P=0.72，I2=0%，图5）。因此，我们采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，PTNS对最大逼尿肌压力的影响与对照组相比差异无统计学意义（MD=-8 24，95% CI：-19.24～2.75，P=0.14，图 5）。

3.3 残余尿

有2项研究，共计30名患者，对残余尿进行了分析。异质性测试的结果显示研究之间的异质性很低（P=0.97，I2=0%，图6）。采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果证明，PTNS对残余尿的影响与对照组相比差异具有统计学意义（MD=-28.42，95%CI：-55.99～-0.84，P=0.04，图 6）。

3.4 排尿日记

有3项研究，共计54名患者，对3天膀胱日记进行了分析。3天膀胱日记的主要内容包括：频率、急迫性、急迫性尿失禁和夜间尿失禁。我们对这四种症状进行了亚组分析。异质性测试结果显示急症组（P=0.09，I2=58%，图 7）和夜尿症组（P=0.10，I2=62%，图7）的研究具有高度异质性。敏感性分析的结果显示任何两项研究之间存在高度的异质性。因此，没有对这两组进行Meta分析。另一方面，异质性测试的结果显示尿频组（P=0.72，I2=0%，图7）和急迫性尿失禁组（P=0.38，I2=0%，图7）的组内各研究之间的异质性较低。我们采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示 PTNS 对尿频（MD=14.07，95%CI：2.41～82.19，P=0.003，图7）和急迫性尿失禁（MD=4.73，95%CI：1.15～19.40，P=0.03，图 7）的疗效与对照组相比差异有统计学意义。

图2 纳入研究的偏倚风险评估

图3 膀胱容量的森林图

图4 膀胱容量亚组分析的森林图

图5 最大逼尿肌压力的森林图

图6 残余尿的森林图

4 讨论

Meta分析结果表明，与对照组相比，PTNS在治疗膀胱容量、残余尿量、尿频症状、尿失禁等方面有较好的疗效。但没有证据表明PTNS对减少逼尿肌压力最大化有影响。影响膀胱压力的因素很多，如肌源性和神经源性因素。由于膀胱容量随逼尿肌压力的变化而变化，我们可以计算膀胱容积与逼尿肌压力的比值，即膀胱顺应性。Perissinotto等人对膀胱顺应性进行了分析，纳入了13名帕金森病患者，结果显示PTNS组患者治疗后的膀胱顺应性较治疗前有所改善，伪刺激组的膀胱顺应性继续降低[7]。

图7 膀胱日记亚组分析的森林图

共有7项研究被纳入这项Meta分析。所有研究都比较了PTNS组和对照组受试者的基线数据，结果表明每个研究中两组受试者的基线数据都是相似的。5项研究描述了实施随机分配的方法。另外2项研究只提到随机分配。所有的研究都没有指出是否使用了分配隐藏。3项研究提到对研究人员实施了盲法，4项研究提到对受试者实施了盲法。3项研究提到对结局数据分析人员实施了盲法。4项研究的结果数据不完整，其中只有一项采用了意向性分析。纳入研究的PEDro评分在6～10分之间，说明纳入研究的质量处于中等水平。

在这项Meta分析中，偏倚的主要风险是：选择偏倚是由于所有纳入的研究都没有采用分配隐藏；失访偏倚是由于4项研究结果的数据不完整，尽管其中只有一项采用了ITT分析。另一方面，有2项研究的结果数据呈偏态分布，并被描述为中位数和范围，我们需要通过Hozo SP[8]推荐的公式将它们转换为平均值和标准偏差，这可能会导致差异。解决这个问题的最好方法是获取每个受试者的原始数据，我们试图联系过作者，但作者没有回应。

排尿反射的初级中枢位于脊髓骶段（S2～S4）。正常情况下，当膀胱内储存一定量（400～500mL）的尿液时，膀胱壁上的牵拉感受器受到刺激而兴奋，产生的脉冲沿着盆腔内脏神经传递到脊髓的S2～S4（排尿反射的初级中枢）。此外，这些冲动传递到大脑（排尿反射的高级中枢），产生排尿的冲动。一方面，中枢向骶髓发出冲动刺激副交感神经（S2～S4），抑制交感神经和躯体运动神经排尿；另一方面，这种冲动也能刺激交感神经和躯体运动神经，抑制副交感神经，使排尿得到有意识的控制[9]。骶神经丛在脊柱根部含有从L4到S3的纤维，它调节盆底的自主神经和躯体神经，调节膀胱括约肌和尿道括约肌，而胫神经是感觉和运动的混合神经，是骶丛的流出纤维之一，来自胫神经的刺激可能通过传入通路影响脊髓反射的调节。

1983年，McGuire首次提出，胫神经刺激通过L4-S3神经根向脊髓排尿中枢提供传入电刺激[10]。虽然PTNS被认为是治疗膀胱过度活动的有效方案，但其抑制膀胱过度活动的机制尚不清楚。有学者提出，胫神经刺激的传入通过脊髓反射的神经调节改善膀胱结局，也可能阻止DH/DSD病理反射的发展[11]。Elder和Yoo认为，经皮穿刺部位的电流溢出可能导致邻近隐神经纤维的共同激活，虽然胫神经是PTNS的主要神经靶点，但邻近神经组织的激活可能与临床结局有关[12]。Paquette等人进行了一项大鼠模型实验，结果表明，胫神经电刺激仅在激活无髓鞘C纤维下才能引起膀胱功能（如膀胱容量、残余容积、排尿效率和基底压力）的统计学变化[13]。

各项临床试验中PTNS的刺激方法相似。PTNS的负极置于内踝后，正极置于阴极上方。刺激强度的水平低于导致下肢运动收缩（如脚趾屈曲）的刺激阈值，应使患者感到舒适，在治疗过程中没有疼痛。每周进行一次或两次治疗，电刺激参数为10Hz、200us,单次治疗时间为30分钟（表2）。对于住院患者，增加每周PTNS治疗的治疗频次是否会具有更显著的疗效有待进一步研究。

PTNS是一种无创、安全的治疗方法治疗可用于儿童、妇女和老年人非神经源性膀胱过度活动症的康复治疗，也可用于中枢神经系统疾病患者神经源性膀胱的康复治疗。迄今为止已发表的研究没有报告PTNS存在严重的并发症。Stampas等人进行了一项关于急性脊髓损伤患者的临床试验，结果表明，接受伪刺激和PTNS的受试者在表面电极放置处出现红肿，在移除表面电极后，研究协会确认这是一个可自行修复的红斑，局部没有红细胞外渗。该试验中，对照组膀胱容量和逼尿肌-括约肌协调功能障碍明显加重，但TTNS组无明显变化，提示TTNS可通过神经调节改变神经源性膀胱的进程[14]。Boudaoud等人，纳入了20例患有膀胱过度活动症的患儿进行临床试验，表明PTNS可改善尿动力学，鉴于PTNS安全且易于使用，研究人员建议将其作为抗胆碱药的补充，甚至作为抗胆碱药的替代品[15]。

这项Meta分析的不足之处在于纳入研究的数量和样本量有限。因为我们检索的文献语言仅限于中文和英文，而且我们检索的数据库数量很少，我们没有收集“灰色”文献和会议文章；此外，由于纳入标准的限制，我们排除了一些纳入的受试者存在神经源性膀胱症状但未诊断为CNSD的文献。

5 结论

这是首次对PTNS治疗中枢神经系统疾病患者神经源性膀胱的疗效进行Meta分析。在本研究的纳入的RCTs基础上，PTNS安全、方便，可改善神经源性膀胱的膀胱容量、膀胱后残余量、尿频、急迫性尿失禁等功能障碍，有望作为神经源性膀胱的辅助康复治疗。为了全面了解PTNS治疗神经源性膀胱的有效性和安全性以及作用机制，未来需要更多高质量的RCTs。