急性肾损伤诊断标准变迁及展望

张娜，赵春梅

(内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特)

0 引言

急性肾损伤（AKI）是指由多种病因引起的短时间内（数小时至数天）肾功能迅速减退而出现的临床综合征表现为肾小球滤过率下降，代谢废物如肌酐、尿素氮潴留，水、电解质和酸碱平衡的紊乱。严重者引起多器官系统并发症，是住院患者最常见、具有高死亡风险的危重症。据统计，全球每年约1300万人发生急性肾损伤（85%患者生活在发展中国家），约170万人死于急性肾损伤及其并发症。在欧美国家，住院患者AKI发生率为3%～5%；重症监护病房中AKI发生率为10.8%～67.0%，死亡风险增加4～16倍；近年来我国多个多中心AKI横断面调查显示，住院患者AKI发生率为2%～3%，病死率达10%以上。因此，早期诊断对于急性肾损伤尤为重要，急性肾损伤的诊断标准经历了RIFLE诊断标准[1]、AKIN诊断标准[2]、KDIGO诊断标准[3]三次变迁。每一次的变迁都是对前人的总结以及完善，现就急性肾损伤的诊断标准的变迁及其影响进行阐述。

1 AKI诊断标准的变迁

既往AKI被称之为急性肾功能衰竭（ARF），它指的是由一个或者多种病因导致引起的突发性的肾功能完全丧失，肾脏无法排除体内代谢产物，使得毒物、代谢废物和水分堆积在体内。近年来，众多的研究表明，早期轻度的肾损伤即可引起严重的不良预后，故将其更名为急性肾损伤，旨在早诊断，早治疗，以提高患者生存率。

因此，2002年急性透析质量指导组制订了急性肾损伤的RIFLE诊断标准，它以血肌酐值，尿量，GFR（肾小球滤过率）指标，将急性肾损伤分为5期，分别为：危险期（risk）、损伤期（injury）、衰竭期（failure）、功能丧失期（loss）、终末肾脏病期（ERSD）；前三期是疾病的逐渐进展情况，后两期为临床结局。在当时，RIFLE诊断标准对于早期识别急性肾损伤起到了一定积极的作用，对于危重患者急性肾损伤的诊断、分期及治疗指导具有重要意义。

但是，RIFLE诊断标准在实际应用中也存在一定的局限性，以肌酐作为标准，其受种族，年龄，性别，基础代谢，蛋白摄入影响较大；尿量与液体入量，使用利尿药物等相关[4]；GFR值是根据MDRD等公式计算得来的，而此公式主要应用于稳定的慢性肾脏病。因此，在2005年在荷兰阿姆斯特丹召开的国际会议对RIFLE诊断标准进行了修订，提出了AKIN诊断标准，与RIFLE诊断标准相比，它规定了诊断时间窗必须为48h之内，这使得急性肾损伤的诊断更为精准，有利于早期诊疗；去掉了GFR作为诊断标准的指标，减少了各种因素导致的误差；取消了RIFLE诊断标准中的最后两期。

相对来说，AKIN诊断标准在RIFLE诊断标准的基础上有所改善，但是对于重症监护室中病人急性肾损伤的诊断，由于其规定了严格的时间窗，其敏感性低于RIFLE诊断标准，但也有报道称，其诊断敏感性叫RIFLE诊断标准高[5]，据研究其对于百草枯中毒患者死亡预测能力也低于RIFLE诊断标准[6]。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）又对前面的诊断标准进行了修改，提出了新的诊断标准：

表1 急性肾损伤的RIFLE诊断标准

表2

KDIGO诊断标准总结了前两种诊断标准，对重症患者诊断的敏感性，以及对其死亡预测能力等方面均较前二者增强[7]，它新增了年龄小于18岁的患者，这对于儿童急性肾损伤的诊断具有重要意义[8]，新增了7天的诊断时间窗，增加了疾病诊断的敏感性；用肌酐及尿量作为诊断指标显然不够敏感，肌酐受到种族，肌肉含量，年龄，性别等影响较大，尿量受到液体入量，利尿剂，泌尿系梗阻等因素的影响较大，且二者的对于急性肾损伤的敏感性，时效性均不是最佳。而早诊断，早治疗对于急性肾损伤的生存率及肾功能的恢复具有重要意义，因此新的标志物的研究显得尤为重要。

表3

2 新型标志物的研究现状

现如今，已知的新型标志物有30多种，如胱抑素C （cystatin C， CysC） 、尿总蛋白基质金属蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMP） -9、富含半胱氨酸蛋白61，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）、肾损伤因子1 （kidney injury molecul 1 KIM-1） 白细胞介素（interleukin， IL） -18、视黄醇结合蛋白、肝型脂肪酸结合蛋白、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、β2微球蛋白、α1微球蛋白。而较为常用有胱抑素 C、NGAL、IL-18、KIM-1等。

2.1 胱抑素C

CysC是有核细胞产生的半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白， 完全从肾小球滤过，在肾小管中几乎完全被吸收，只经肾脏排除，不受性别、饮食、炎症和体质量等因素影响，与传统的肌酐相比较具有反应肾小球滤过率的独特优势。据研究显示，胱抑素C可有效反映早期肾损害，对代谢综合征患者早期肾功能损害诊断具有参考意义[9]。胱抑素C为影响脓毒症所致AKI患者死亡的独立危险因素[10]。

2.2 NGAL

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （neutrophil gelatinaseassociated lipocalin， NGAL）是在激活中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，在心、肺、肾等处广泛表达，NGAL是AKI诊断价值最高的生物标志物， 其特异度和灵敏度分别为81%和68%[11]。据研究，尿NGAL水平能够有效预测窒息新生儿急性肾损伤发生风险，且有利于医生及时了解患儿病情进展，为其临床治疗方案的制定和实施提供了有效依据[12]。但是NGAL还参与多种炎症及病理反应之中，因此，对于其单独应用于早期肾损伤的诊断还有待进一步研究。

2.3 IL-18

IL-18来源于人的巨噬细胞和单核细胞，是多种不同器官（心脏、脑、肾）缺血性损伤的敏感介质。IL-18水平在肾损伤后6 h内升高，12～18 h达到高峰。IL-18对早期诊断缺血性AKI具有较高的灵敏度和特异度。有研究表明，脓毒症并发AKI患者尿IL-18水平明显升高，这项指标诊断脓毒症并发AKI的时间点早于血肌酐[13]；对于儿童急性肾损伤的诊断，尿IL-18诊断儿童AKI的合并灵敏度为 0.74（95%CI：0.69～0.79），合并特异度为 0.66（95%CI：0.63～0.69），合 并 阳 性 似 然 比 为 2.30（95%CI：1.80～2.92），合 并阴性似然比为 0.42（95%CI：0.31～0.56），合并诊断比值比为 6.50（95%CI：4.20～10.07），综合受试者工作特征曲线下面积为0.779（S.E.=0.025）。结论尿IL-18是早期预测儿童AKI的有价值的生物标志物，其诊断准确性中等[14]。但是IL-18在多种炎症、免疫性疾病中也有升高，因此合并免疫相关肾脏疾病时具有局限性。

3 KIM-1

肾损伤分子1（Kidney injury molecule 1，KIM-1）是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，它在正常肝、肾、脾微量表达，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强。KIM-1能迅速、灵敏、特异地反映各种肾脏疾病的损伤及恢复过程，可成为一种检测早期肾损伤的可靠生物学标记物。研究表明，KIM-1可作为OSAHS患者早期肾功能损伤的灵敏指标[15]。

目前还没有一种新型的标志物可以兼顾灵敏性及特异性代替肌酐诊断急性肾损伤，但研究表明多种标志物联合对于诊断早期急性肾损伤具有重大意义。目前，仍需要大量研究验证已有标志物以及发现新型标志物，以提高急性肾损伤诊断的特异性和灵敏性。