基于护士主导的微信平台改善克罗恩病病人硫唑嘌呤服药依从性的研究

王 珂，彭南海，祁 静，孙 琳，龚剑峰，朱维铭

（中国人民解放军东部战区总医院，江苏210002）

克罗恩病（Crohn's disease,CD）是一种原因不明的肠道慢性炎症性疾病，可累及口腔至全消化道，以消化道节段性、全层性、炎症性病变为主要特征[1]。80%的病人在确诊CD 10年内至少接受1次手术治疗，且术后需要终身服用药物进行维持治疗。硫唑嘌呤作为一种免疫抑制剂被证明可有效诱导CD缓解，并可作为维持缓解用药广泛用于临床[2]。目前CD病人服药依从性并不理想。据报道，7%～72%的炎症性肠病病人服药依从性较差，18.6%的病人有自行停止治疗史，有18%的病人有意减少药物使用剂量，然而较差的药物依从性常常影响疗效，导致疾病复发，间接增加医疗成本[3-4]。以往对药物依从性的研究关注揭示不依从的风险因素并提供可能有助于改善依从性的方法[5-7]，而这些方法中均强调医务人员与病人的有效沟通及沟通渠道的重要性。微信是当前国内最广泛使用且免费即时的通讯应用程序，在药物随访中可基于微信平台突破时间和空间限制，与病人建立有效沟通平台，帮助病人做好疾病自我管理。基于此，本研究进行了一项前瞻性随机对照研究，以评估基于微信平台的硫唑嘌呤药物自我管理方案对改善CD病人药物依从性的有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 受试对象通过门诊招募，选取2016年5月—2018年4月东部战区总医院炎症性肠病中心的CD病人，经过筛选后入组有意向接受该项目的CD病人。要求受试对象签订研究知情同意书。

1.1.1 纳入标准 ①经临床、影像学、内镜检查明确诊断为CD＞6个月[8]；②年龄＞18岁且＜65岁；③接受CD相关手术治疗；④无药物禁忌证，给予单一硫唑嘌呤用于术后维持缓解治疗；⑤有良好的阅读、浏览信息的能力且熟练使用微信APP功能；⑥自愿参与本研究。

1.1.2 排除标准 ①使用其他药物作为维持缓解治疗；②认知功能障碍、文盲及语言沟通障碍者；③不会使用微信APP；④正在参与其他研究和心理干预治疗。

1.1.3 受试者终止研究标准 ①受试者依从性较差，不能按规定参与该项目；②服药期间出现严重不良反应必须停药，以及服药期间病人因疾病复发、需要手术以及更换药物治疗方案等原因停药；③受试者怀孕、出现其他疾病和外伤；④受试者在研究期间自愿放弃该临床试验。

1.1.4 试验随机分组 本研究为随机对照试验，招募对象在门诊签署知情同意书后完成人口学和疾病资料的基线统计后，微信组与对照组按1∶1使用计算机随机数字软件进行随机数字编码，将随机分组的编号使用避光信封保存，随机分组情况由专人负责实施且不参加试验其他环节。微信组接受通过微信平台进行服药指导，对照组接受胃肠医师指导的常规随访。

1.1.5 样本量估算 根据当前研究的假设和结果，根据前期调查研究结果显示，30%的服用硫唑嘌呤病人依从性较差，如果经过干预后不依从率下降15%，则认为有临床价值。将检验水平α设定为0.05，1－β设定为0.80，带入样本量计算网站(http://powerandsamplesize.com/Calculators/Compare-2-Proportions/2-Sample-Equality），计算结果为118例，考虑到10%的失访率，则每组需要130例。最终本研究纳入微信组120例、对照组119例。

1.2 方法

1.2.1 对照组干预措施 对照组病人住院期间接受责任护士进行的药物的常规健康宣教指导，出院时发放药物指导健康手册，指导手册内容包括药物基本知识、药物用法及作用、出现常见问题如何应对以及如何门诊随访等，同时每两个月医师对其进行电话随访指导。

1.2.2 微信组干预措施

1.2.2.1 成立项目小组 本研究小组包括1名硕士研究生导师、2名护理学研究生、1名专科医师及1名护士，具体负责项目实施。研究小组成员及职责见表1。

表1 研究小组成员及职责

1.2.2.2 开展人员培训 对项目小组成员进行规范培训，掌握CD常见药物使用方法、药物作用、常见副作用、出现问题处理及应对，在项目实施过程中使用统一流程和指导语。

1.2.2.3 微信平台的设计与管理 微信平台的设计与管理以慢性疾病自我管理理论为框架，基于自我管理理论中自我认知、目标设定、自我监控、自我激励、自我评价5个要点构建药物自我管理平台并基于微信平台进行实施。符合纳入标准的CD病人入院即指导病人使用微信平台。

药物随访平台基于手机微信客户端，病人扫描二维码可自行登录并添加该平台。①病情监测：主要从CD的疾病活动程度指数评估（CDAI评分为主）、各项检查（影像学检查、肠镜检查、病理检查、血化验结果）、症状管理等信息入手，最终以图表的形式呈现病人疾病的动态变化情况。②病人提醒：每天发送1次用药提醒，要求病人进行每日服药打卡。③病人教育：包括药物科普推送和药物知识自主查询。护士每周不定期发送药物相关知识文章，通过微信公众号随时可自主查询疾病知识、硫唑嘌呤药物指导信息以及随访复诊注意事项。④护患平台：建立微信指导互助群，要求家庭一名主要照顾者入群，鼓励病人及照护者提问，群名“雨后彩虹”,病人或照护者需将最近的血液常规检查、生化检查等相关检查以图片形式上传至群，研究者可通过文字、语音、视频对病人疑惑进行解答，协助病人做好疾病及药物管理。具体见表2。

表2 药物管理理论框架及具体实施内容

1.3 测量工具及数据收集

1.3.1 主要结局指标 主要结局指标为Morisky药物依从性评分（MMAS-8），该量表由8个条目组成[9]，前7个条目为二分类，分别得分1分或0分，第8个条目按Likert分 级 ，“ 从 不 ”“ 偶 尔 ”“ 有 时 ”“ 经 常 ”“ 总 是 ”分 别计1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分。总分＜6分为依从性低，6～7分为中等，＞7分为依从性高。在出院后6个月的随访期间，所有参与者都要求在第1个月、第2个月、第4个月和第6个月末完成问卷，并通过微信将结果传回。主要结局指标还包括断药率及最长断药时间。

1.3.2 次要结局指标 ①硫唑嘌呤代谢物水平：6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）的合适治疗范围是235～450 pmol/（8×108）。硫唑嘌呤不依从性被定义为6-TGN水平＜100 pmol/（8×108），而高 6-TGN 水平＞450 pmol/（8×108）被认为与骨髓抑制有关。6-TGN水平100～234 pmol/（8×108）被认为是依从性差或剂量不足[10]。②粪便钙卫蛋白（FC）水平：在Wright等[11]进行的一项前瞻性随机对照试验中，术后6个月时FC＞100 μg/g的水平表明内镜下复发的敏感性为89%，特异性为58%，阴性预测值（NPV）为91%，因此本研究将FC高水平定义为FC＞100 μg/g。

1.3.3 其他指标 包括药物相关不良反应、炎症性肠病生活质量问卷（IBDQ）和医疗费用。入院时还收集人口统计学资料、疾病过程、克罗恩病活动指数（CDAI）、蒙特利尔分类等。

1.4 统计学方法 统计分析均使用SPSS 20.0完成。使用Excel数据库，采用构成比、频数和百分比等描述性统计来分析研究对象的基本资料，主要结果通过意向性治疗（ITT）分析进行评估。遵照方案基本完成治疗计划的受试者进行符合研究方案（PP）分析。使用χ2检验或Fisher精确检验来评估分类变量。3组之间的比较由Cochran-Mantel-Haenszelχ2检验或单因素方差分析进行。所有的统计分析均使用Windows的SPSS 19.0进行。P＜0.05被认为差异有统计学意义。

1.5 质量控制 本课题组成员包括1名硕士生导师、2名护理学研究生、1名专科医师及1名护士，硕士生导师有30多年的普通外科临床护理经验，主要负责试验方案制定及全程监督，试验干预主要由两名从事CD护理研究的学生进行，1名专科医师负责医疗指导，微信组及对照组均在炎症性肠病中心进行。5名成员均接受统一的指导培训，以确保干预实施的一致性及资料收集的真实性。

2 结果

2.1 一般资料 本研究微信组纳入120例CD病人，男 57例 (47.50%)，女 63例（52.50%）；年龄（32.46±10.11）岁；病程（5.12±3.55）年。对照组纳入 119例CD病人，其中男59例(49.58%)，女60例（50.42%）；年龄（33.85±11.20）岁；病程（5.73±3.79）年。在当前的研究中，两组病人年龄、性别、病程、合并疾病、体质指数（BMI）以及吸烟等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。关于疾病的情况，两组疾病活动度评分、蒙特利尔分型、是否首次手术以及是否由腹腔镜完成手术方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），进行小肠切除手术更多见于对照组病人（P=0.017）。具体见表3。

表3 两组病人基线资料比较

2.2 两组病人术后硫唑嘌呤服药依从性情况 在意向性分析中，关于服药频率方面，微信组更多采取每日2次的服药方式。结果显示，微信组断药率更低（P＜0.001）。关于药物依从性，从第4个月开始，微信组低依从性率占比更低，提示相较于对照组，随着时间的延长，微信组能更好地保持良好的服药依从性。在符合研究方案分析中，微信组最长断药时间为4～12 d，中位时间7 d，对照组13～31 d，中位时间22 d，研究结论与意向性分析保持一致。

本研究检测病人第1个月与第6个月的硫唑嘌呤代谢物血药浓度，研究显示，对于微信组，第6个月的6-TGN血药浓度均值要高于第1个月的6-TGN血药浓度，但差异无统计学意义。而对于对照组，第6个月的6-TGN血药浓度均值下降，低于第1个月的6-TGN血药浓度，且差异有统计学意义（P＜0.01）。微信组第6个月的FC均值与第1个月相差不多，对照组病人第6个月的FC水平升高。见表4、表5、图1～图3。

表4 两组病人主要结局指标 单位：例（%）

表5 两组病人次要结局指标及其他指标比较

图1 两组病人术后随访期MMAS-8评分情况

图2 两组病人硫唑嘌呤代谢物血药浓度变化情况

图3 两组病人术后FC水平变化比较

3 讨论

3.1 微信干预对CD病人服药依从性的影响 本研究结果显示，两组病人在服药第1个月、第2个月服药依从性无明显差异，随着服药时间的延长，在服药第4个月时，对照组病人服药依从性呈下降趋势，而微信组并未出现明显下降，表明干预措施在第4个月开始逐渐有效。分析原因：术后病人两周后开始服用免疫抑制剂，在此期间病人多数住在医院，治疗护士每日按时给药，病人依从性良好；在此期间病人刚接受手术治疗，经历重大创伤，恢复期间对自我疾病关注程度较高，能够积极配合医生治疗。服药进行到第4个月，多数病人已回归工作及学习，疾病处于缓解状态，无明显临床不适症状，此时病人服药可能会出现不按时、不按量甚至漏服、忘记服药等情况。微信组在前期反复的有关疾病及药物的健康教育使得病人对药物知识和疾病的认识提高，微信平台的使用充分调动病人主动进行疾病管理的积极性，出院后通过微信随时与专业的医生、护士联系并得到及时有效的反馈，帮助病人进行个体化的给药，出现不良反应及时处理，每日药物提醒，鼓励病人书写用药日记，一系列的举措均可有效提高病人服药依从性，调动病人主动进行自我管理。

3.2 微信干预对硫唑嘌呤代谢物血药浓度的影响 对于术后的CD病人，维持良好的服药依从性的目的是维持良好的硫唑嘌呤血药浓度，过低以及过高的硫唑嘌呤血药浓度都会对病人的预后产生不良影响[12-13]。硫唑嘌呤血药浓度水平较低提示药物剂量不足，影响治疗效果，而硫唑嘌呤血药浓度较高会使药物不良反应的风险增大，同样影响病人的药物治疗效果。相对于对照组，微信组病人的硫唑嘌呤血药浓度更为平稳，且可以维持在相对合适治疗范围。这主要体现出微信的两方面的作用，首先是维持病人的服药连贯性，表现为更低的断药率以及更短的最长断药时间，避免病人因断药而出现硫唑嘌呤血药浓度不稳定；其次是维持良好的服药习惯，通过与病人双向式的沟通及健康宣教，避免单次或者某段时间内服药剂量过大，均使硫唑嘌呤的血药浓度更为平稳，在增加依从性的基础上，控制药物不良事件的发生。

3.3 微信干预对粪便FC浓度的影响 相较于血液相关炎症指标，粪便FC的优势主要体现在：首先，对肠道局部的炎症反应更为灵敏。肠道黏膜炎症发生时，局部的中性粒细胞的浸润及凋亡坏死后崩解产生FC，是良好的局部炎症指标[14-15]。在炎症性肠病中，除可以反映肠道的局部炎症，更与病人的内镜下评分甚至疾病的活动度具有良好的相关性[16-17]。其次是检测简便，样本是病人的粪便，并不需要其他侵入性检查，病人的配合度较高，同时FC的性质稳定，随时间延长在样本中浓度的变异度较小，能准确稳定反映病人的局部炎症状况[18]。在本研究中，微信组第6个月病人FC水平相较于对照组下降，说明病人的炎症状况处于良好的维持状态。而在对照组，随着时间延长，FC水平升高，说明病人的局部炎症有加重倾向，同时说明良好的服药依从性可以一定程度上避免这种风险。

4 小结

基于护士主导的微信平台构建的CD病人药物管理方案不同于以往单一的药物随访模式，随访场所从门诊、病房到家庭、社区，病人足不出户即可享受移动网络带来的便利，教育的实施方式从面对面、电话随访到基于远程网络，医患交流可通过视频、语音、图片等形式交流；从病人被动接受药物指导到病人主动对疾病及当前治疗状态进行自主管理并直接参与治疗计划的制定。当前构建的药物自我管理方案由护士主导，以往的随访以药师、医师为主，护士参与程度较低，而在本研究中，护理人员起到重要作用，护理人员可以早期识别和有效应对病人病情变化，及时组织医生沟通，给予CD病人不间断的跟踪教育，最大限度地保证CD病人坚持治疗。因为微信功能有所限制，在部分功能及数据处理方面不足，在未来有望设计独立CD疾病远程管理系统，通过长期随访资料的积累，深度挖掘疾病影响因素，为临床科研提供数据支持。