子宫内膜大细胞神经内分泌癌1例及文献回顾

卫 婵，王慰敏

(西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

本文结合有关文献对西安交通大学第一附属医院收治并随访的1例子宫内膜大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNE)患者的临床资料进行回顾分析，本研究获得该案例对象直系亲属的知情同意。现报告如下。

1病例报告

患者，女，60岁，以“发热15天，下腹痛7天”的主诉入院。

入院B超提示：子宫体大小11.9×11.4×9.6cm，宫颈纵径3.8cm，外形不规则，肌层回声不均匀，子宫下段肌层可见大小约8.2×8.1×7.0cm不匀质低回声团，边界不清，未见明显血流信号(考虑子宫肌瘤)，子宫内膜显示不清。

妇科检查：宫颈肥大，可见一大小约3cm烂肉样组织自宫颈口脱出，触血(+)；子宫中位，如孕12周大小，外形不规则，活动欠佳，压痛(+)；行妇科检查时自宫颈口脱落一约3×2cm灰白灰红相间组织，质脆，伴有臭味，送病理检查回报为恶性肿瘤。

血清肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)159.3ng/mL(参考值<15.2ng/mL)，余(-)，HPV(-)。

入院诊断考虑子宫肌瘤，因患者腹痛持续不能缓解，遂行手术治疗。术中探查见子宫底壁与大网膜粘连，子宫前壁与膀胱粘连紧密，膀胱已被侵犯，无法完全切除，探查双附件未见明显异常，腹腔内未见明显转移灶，考虑患者临床分期为ⅣA期，遂行全子宫及双附件的切除术。术后病理诊断为子宫弥漫浸润性大细胞神经内分泌癌，灶状区混合中分化鳞癌(仅占5%)伴大片坏死，浸润子宫壁全层局部达浆膜并浸润宫颈组织达肌层。考虑为累及宫颈的子宫LCNE，临床分期为ⅣA期。显微镜下癌组织呈巢片状排列HE 10×；免疫组化CK、EMA(灶状+)，嗜铬粒蛋白(chromograninA，CgA)(+)、突触素(synaptophysin，Syn)(+)、P16(+)，P53(+65%)，P63、CK5/6(鳞状细胞癌成分+)。

术后10天拆线，腹部切口愈合良好，术后因经济原因未行任何治疗。术后3周，患者再次因腹痛就诊于我院急诊科，行下腹部CT示盆腔包块，考虑子宫LCNE原位复发，建议患者再次行肿瘤细胞减灭术并追加术后化疗，患者家属拒绝继续治疗，术后2月患者家属诉患者家中死亡，死因不详。

2讨论

2.1概述

神经内分泌癌可发生于任何器官，但绝大多数是发生在肺的小细胞或大细胞神经内分泌癌，女性生殖系统一般见于宫颈或卵巢，小细胞神经内分泌癌更为常见。发生于子宫内膜的大细胞神经内分泌癌极其罕见，其发病率低于所有子宫内膜癌的1%，因在文献上发表的子宫LCNE案例仅有十几例，需要更多的数据来建立发病率。LCNE类似于其他的Ⅱ型子宫内膜癌，具有高度侵袭的生物学特性，预后差，易早期发生血道或淋巴结转移，术后复发率和转移率均较高[1]。根据2014年WHO女性生殖系统肿瘤分类中关于子宫内膜神经内分泌肿瘤部分分别列出了低级别神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor)和高级别神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma)，其中低级别神经内分泌肿瘤仍使用了类癌的名称，神经内分泌癌包括小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌[2]。

2.2 病理学

LCNE可与其他类型肿瘤合并存在，从而易被误诊，发生于子宫内膜的LCNE最可能起源于子宫的神经内分泌细胞，病理特征为高度缺乏基质、溃疡、广泛的肿瘤坏死等，镜下表现为：细胞质丰富，呈嗜酸性或嗜碱性，细胞核增大，核分裂多见，周围常见坏死[4-5]，该患者术后病理图片见下图1。当镜下表现不典型时常需借助免疫组织化学检查与其他类型的恶性肿瘤鉴别[6]。免疫组织化学检查具有一定诊断价值，据研究表明，LCNE与神经内分泌分化的标记物主要有：CgA、CD56、Syn，其阳性率分别为40%～60%，80%～90%，50%～80%；TTF-1也有约50%的表达[6-7]。本例患者除CD56(-)外，CgA，Syn均为(+)，NSE(+)，根据病理及免疫组织化学诊断该患者为累及宫颈的子宫内膜大细胞神经内分泌癌合并灶状区鳞状细胞癌。

图1 本案例子宫内膜大细胞神经内分泌癌病理图片

2.3临床表现

LCNE的临床表现无特异性，常表现为绝经后阴道不规则出血[1,3]，也可表现为盆腔肿块、下腹部疼痛等，影像学可表现为类似子宫肌瘤的影像特征，易被误诊为子宫肌瘤，故术前难以诊断，确诊需组织病理诊断[2]。本例患者临床表现不典型，术前诊断考虑子宫肌瘤，术后病理诊断子宫内膜LCNE，符合该疾病的临床表现特点。

2.4辅助检查

由于LCNE的发病率低，临床表现及组织病理学不典型，临床工作中易误诊或漏诊，因此需进行相关辅助检查，包括妇科三合诊、B超、TCT、HPV及血清肿瘤标志物等，其中NSE可能是一个敏感的指标，但对诊断价值有限[8]。LCNE没有特征的影像学诊断成像，影像学诊断困难。当病理学显示为子宫内膜病变，CT或MRI成像显示为子宫低分化恶性肿瘤时，PET-CT可作为协助子宫LCNE诊断的常规评估[9]。

2.5诊断与鉴别诊断

LCNE的发病率低，文献报道少，诊断相对较为困难，最终诊断主要依靠术前及术后标本的组织病理学和免疫组织化学检查[10]。LCNE需与其他子宫内膜肿瘤进行鉴别，主要包括子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜浆液性癌、伴或不伴鳞状分化的高级别子宫内膜样腺癌等疾病，这些可进行区分的疾病在临床表现、辅助检查上无明确分界，主要鉴别点仍然依靠肿瘤组织结构及细胞形态差异，以及免疫组化标志物表达不同而予以鉴别[11]。

2.6治疗

因LCNE的病例罕见，目前尚无统一的标准治疗方案。研究表明，包括手术、化疗及放疗的综合性治疗可以提高生存率，改善患者的预后[12-14]。

2.6.1手术

发生在子宫内膜及宫颈的LCNE治疗数据有限，目前其手术治疗并无统一标准术式。Embry等[15]通过对62例宫颈LCNE患者的临床资料进行分析，79%(49/62)的患者接受了手术治疗，其中67%(33/49)的患者行广泛性全子宫切除，12%(6/49)的患者行筋膜外全子宫切除，2%(1/49)的患者仅切除双侧附件，18%(9/49)的患者未指明具体手术方式；17例患者有淋巴结取样记录，其中13例行盆腔及腹主动脉旁淋巴结取样，3例行盆腔淋巴结切除，1例行盆腔淋巴结取样，目前尚无淋巴结转移比例的报道。另有研究显示，淋巴结阳性、宫颈深部间质浸润及淋巴脉管间隙受侵(LVSI阳性)与患者预后无关[16]。可见LCNE患者手术治疗方式杂乱，但通常需切除子宫及双侧附件。本例患者术中探查见子宫前壁与膀胱粘连紧密，膀胱壁已被累及，无法完全切除，遂行全子宫及双附件切除术，符合大多数LCNE的手术方式。

2.6.2化疗

子宫内膜LCNE在初次治疗的任何时期行化疗都可以提高患者的生存率[15]，但目前尚无统一标准的化疗方案，因其病例少见，故化疗方案多参考肺小细胞神经内分泌癌的治疗，多采用以铂类及依托泊苷为主的化疗方案[6]。研究表明，以铂类为主的化疗可以改善生存[13]。

2.6.3放疗

放疗对LCNE治疗效果尚不确切，目前尚无统一的标准放疗方案。宫颈LCNE报道的放疗方式主要有体外盆腔放疗及阴道近距离放疗。

2.7预后

LCNE因其高度侵袭性的生物学特征，即使早期发现，也易发生血行转移[1]。淋巴结转移是预后的不良因素[17-18]。上文提到的Embry等[15]学者通过对62例宫颈LCNE患者的临床资料进行分析发现，年轻患者、按国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为早期的患者预后较好(均P<0.001)，在存在总生存率报道的54例患者中，70%(38/54)的患者复发。复发最常见的部位是是肺及肝，同时肝和肺也是Ⅳ期患者最常见的转移部位，其他罕见的也可转移至肾上腺、大脑、骨骼等部位。67%(36/54)的患者最终因该疾病而死亡。尽管大多数Ⅰ期患者接受了综合治疗，但仍有47%(17/36)的Ⅰ期患者最终因该病而死亡，其平均生存时间仅为16个月(3～39月)。本次案例患者诊断为累及宫颈的ⅣA期子宫内膜LCNE，接受了全子宫及双附件的切除，术后未行任何治疗，3周后再次因腹痛就诊，行下腹部CT提示盆腔包块，考虑为原位复发，再次未行任何治疗，2个月后因该病死亡。本例患者起病隐匿，发病迅速，即使行手术治疗，但仍迅速复发，仅2月便因该病死亡，生存时间短于已报道的子宫内膜LCNE案例。

总之，LCNE是极其罕见并具有高侵袭性的恶性肿瘤，易早期发生淋巴结转移及血行播散，转移率及术后复发率高，故预后极差。没有特征的临床表现、实验室指标及诊断成像，术前诊断极其困难，必须依靠组织病理学及免疫组化确诊。当实验室指标异常，病理提示子宫内膜病变时，CT或MRI成像显示为子宫低分化恶性肿瘤时，PET-CT可作为协助子宫LCNE诊断的常规评估。手术、放疗和化疗相结合的综合治疗能提高生存率，改善患者的预后，关于其最佳治疗方案的确定仍需进一步的研究探讨。