值得关注的肥厚型脉络膜病变△

王海燕 王雨生

基于观察手段的限制，既往眼底病研究关注的重点是视网膜的结构和功能变化，随着近年影像学技术的长足发展，人们对脉络膜了解加深，进而对诸多眼底疾病有了新的认识[1]。研究证实，脉络膜厚度的变化与眼底疾病的发生、发展以及治疗预后有密切关系[2-3]。2013年，Warrow等[4]提出了肥厚型脉络膜谱系疾病(pachychoroid spectrum disorders)的概念，推动了该领域的研究进程，随后不断有新成员加入该疾病家族，同时对疾病的理解、影像学特征和治疗提出了新的挑战[5-6]。针对此类疾病，有学者引入了肥厚型脉络膜病变(pachychoroidopathy)的术语，因其概念更容易理解，越来越多地得到人们接受[7]。

1 肥厚型脉络膜病变的概念

1.1 肥厚脉络膜增强深度扫描(enhanced depth imaging,EDI)的光学相干断层成像(optic coherence tomography,OCT)和扫频(swept source,SS)-OCT的出现，可以清楚地显示绝大部分患者的脉络膜-巩膜交界面，因而测量脉络膜厚度技术上已不存在太大难题。但对于“肥厚脉络膜(pachychoroid)”的概念目前仍然不够明晰。健康成年人群中的中心凹下脉络膜厚度(choroidal thickness,CT)在191～350 μm之间[8]，但即使在健康人群中CT的变异值依然很大，并有一定的遗传倾向性，而且与年龄、眼轴长度、屈光状况、血压有关[9]；同时，在不同时间点和不同部位测量结果也有不同[10-11]。因此，无法用一个固定的正常值来作为评判标准。多数研究者认为，如果中心凹下CT超过300 μm即为病理性变化[5-6,12]。另外，还有部分患者出现局限性脉络膜增厚[13]。然而需要注意的是，原田病等此类炎症性病变以及脉络膜肿瘤，即便其CT值很大，也不能归为肥厚脉络膜范畴之内。除了脉络膜增厚之外，肥厚型脉络膜病变还应包括视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)损害、脉络膜毛细血管萎缩，同时伴有Haller层大血管扩张和通透性增加[5-6]。其中，部分患者脉络膜毛细血管层和Sattler层萎缩、Haller层血管扩张，即使其脉络膜整体厚度并不一定增加，但也应属于肥厚脉络膜的范畴[12,14-15]。因此，目前对于肥厚脉络膜的概念已经从单纯的脉络膜厚度转向形态学定义，更容易理解其病理生理学机制。

1.2 肥厚血管肥厚脉络膜的患者其脉络膜厚度的增加主要是来源于脉络膜Haller层大血管的扩张，这种扩张的脉络膜血管称为肥厚血管(pachyvessel)。肥厚血管可以弥漫分布，或仅局限于眼底的1、2个象限[12,14,16]，病理上显示其主要位于深层脉络膜(Haller层)，这种肥厚血管的直径甚至可以达300 μm[17]。正常脉络膜大血管越接近后极部，管径越小，而肥厚血管则缺乏该表现，在后极部依然表现为粗大管径的血管，并且突然消失[3,12]。肥厚血管表层的脉络膜毛细血管层往往变薄，因此病变区域也更容易显露出肥厚血管[14-15,18-19]。目前尚不清楚外层脉络膜血管的扩张是原发病变，还是由于内层脉络膜萎缩导致的继发性改变[20]。由于失去了脉络膜毛细血管和Sattler层血管的缓冲，这种高渗透性的脉络膜大血管扩张可能带来机械性损伤，由于渗透压的改变导致视网膜下液的产生和增多；另外由于脉络膜毛细血管萎缩，可能引起脉络膜缺血性改变，这也是此类疾病引发脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)的可能机制之一[4,21-23]。肥厚血管在年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)中比较少见，而在肥厚型脉络膜病变，如中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous choroiretinopathy,CSCR)和息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)中却很常见，并且呈弥漫性分布[3]。

1.3 肥厚玻璃膜疣肥厚玻璃膜疣(pachydrusen)的定义由Spaide于2018年提出[24]，该定义也与肥厚型脉络膜病变相关。这些玻璃膜疣往往较大(直径>125 μm)，边界清晰，形态不规则，散布于后极部，但并不集中于黄斑中心，其相应部位的脉络膜增厚(平均为419 μm)[25]，以及脉络膜毛细血管萎缩变薄和Haller层大血管扩张，周围可有色素聚集。这部分患者常有脉络膜血管高通透性和中心凹外CNV。除了AMD和PCV之外，高龄CSCR患者(平均年龄 61.4岁)也容易出现肥厚玻璃膜疣(27.2%)，并常分布于脉络膜毛细血管充盈迟缓区域，其外层也常伴发扩张的脉络膜大血管[26-27]。相比视网膜下玻璃膜疣样沉积和大的软性玻璃膜疣而言，肥厚玻璃膜疣较少引起CNV发生[28-29]。然而，肥厚玻璃膜疣是否与疾病的发病相关仍不得而知，并且是否引起功能损伤也需进一步观察。究竟谁是因谁是果还需更多的研究来证实。

2 肥厚型脉络膜病变的影像学表现

目前下列疾病已纳入肥厚型脉络膜病变范畴：无并发症的脉络膜增厚(uncomplicated pachychoroid)、CSCR、肥厚脉络膜色素上皮病变(pachychoroid pigment epitheliopathy)、肥厚型脉络膜新生血管病变(pachychoroid neovasculopathy)、息肉状脉络膜血管病变/动脉瘤型1型新生血管、局限型脉络膜凹陷(focal choroidal excavation)、视盘周围肥厚脉络膜综合征(peripapillary pachychoroid syndrome)等[5-6,12]，它们共有的特征包括局限性或弥漫性脉络膜增厚和(或)外层脉络膜血管(Haller层)扩张、内层脉络膜毛细血管层和Sattler层萎缩、RPE损害、脉络膜血管高渗透等。随着认识加深，可能还会有更多的疾病加入该疾病谱，如部分地图样萎缩患者也有肥厚脉络膜的表现，并与经典的地图样萎缩表现有区别[30]；而部分前部缺血性视神经病变的患者视盘周围脉络膜肥厚，造成筋膜室综合征[31]，可能是其发病的机制之一。因此，了解该类疾病的特征，有助于对其发生发展有更深刻的认识。

2.1 OCT特征正是OCT技术的飞速发展，特别是脉络膜增强技术和SS-OCT在临床上的应用，使观察视网膜外层和脉络膜在疾病发生发展中的作用成为可能，弥补了吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)二维平面观测的不足。除了可以测量不同部位的全层脉络膜厚度之外，OCT还有可能实现对脉络膜进行分层测量[1,32]。在B扫描上可以显示脉络膜毛细血管和Sattler层的萎缩以及Haller层的血管扩张(低反射的大血管空腔)[27,33]。结合图像测量软件，还可测量脉络膜血管管径[20]。并且，在肥厚型脉络膜病变中，脉络膜内层和外层的血管和基质表现不同，内层以基质肿胀为主，外层以血管扩张为主，因此，有些学者提出了肥厚脉络膜指数(pachychoroid index)的概念[32]，意指外层脉络膜管腔/基质面积的比值除以内层脉络膜管腔/基质面积的比值，更能体现肥厚脉络膜的特征，并能以此观察治疗后的患眼反应[34]。当然，OCT对于肥厚型脉络膜病变相关的视网膜改变具有重要的参考价值。CSCR和PCV患者视网膜下液和色素上皮脱离(pigment epithelium detachment,PED)等在OCT中有明确表现[35]；同时还可以观察外层视网膜和RPE病变，对于肥厚型脉络膜病变患者椭圆体带以及外核层的破坏也有很清晰的展示[36-37]。

而基于C扫描的En-face OCT，特别是SS-OCT，在显示扩张的肥厚脉络膜血管方面更具有优势，而相较于ICGA，其具有无创和快速便捷的优点[12]。

2.2 光学相干断层扫描血管成像表现光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)技术的出现对于视网膜血管和脉络膜血管疾病的检查取得了突破性的进展。相对于传统的血管造影，其对脉络膜新生血管的检出率更高，尤其是位于RPE下的1型新生血管，由于未突破RPE层，使其在传统的血管造影中不容易显示，而在OCTA中可以清晰地展示出来[22,38-40]，并可以通过OCTA来评估疗效和进行随访。同样，OCTA可以清晰显示PCV的脉络膜分支血管网，对于OCT上表现为双层征和较大PED的病灶，可以判断其来源(浆液性亦或新生血管性)。OCTA还可以定量分析脉络膜各层血管的密度。研究显示，在肥厚型脉络膜病变的患者脉络膜毛细血管密度降低，特别是在扩张的脉络膜大血管表层更加明显[14]；此外，还可以通过计算管腔/整个脉络膜以及基质/整个脉络膜的面积比值来进行定量分析[18]，因此，对于脉络膜血管来源的病变具有不可比拟的优势。

2.3 ICGA的价值迄今为止，ICGA能很好地显示息肉和分支血管网，因此仍然是肥厚型脉络膜病变中PCV诊断的金标准。同时将PCV分为1型和2型两种类型，其中1型PCV常伴有增厚的脉络膜[41]。另外，对于判断是否存在1型CNV及其是否存在活动性，ICGA有其重要价值。对于肥厚型脉络膜病变患者，ICGA图像显示出扩张的脉络膜大血管、脉络膜高渗透[27]，可以解释患者视网膜下液可能的来源[42-43]。因此，血管造影目前尚不能被OCT和OCTA取代。

3 肥厚型脉络膜病变之间的关系

肥厚型脉络膜病变是一类特殊疾病的总称，所涵盖的疾病除了具有脉络膜肥厚、Haller层大血管扩张、脉络膜毛细血管萎缩和RPE受损的相同特点之外，疾病之间的关系和转归也存在一定共性。无并发症的脉络膜增厚仅表现为脉络膜血管扩张及渗透性增强、局灶性或弥漫性脉络膜增厚，可以看作肥厚型脉络膜病变的最早期表现；如果其合并了RPE的改变，则称为肥厚型脉络膜色素上皮病变[4]。这个时期的患者可以无主观症状，也可以伴有轻度视力下降。而这两种疾病也常在CSCR患者的对侧眼出现[18,44]。肥厚型脉络膜色素上皮病变可能是CSCR的前期表现，可以通过其隆起的RPE出现微破孔或直接由PED发展为CSCR(3 a发生CSCR的可能性为17.4%)[45]。绝大多数肥厚型脉络膜色素上皮病变患者在ICGA中表现为脉络膜高渗透[44]，并且RPE改变多半发生在脉络膜高渗透边缘，这个特征与CSCR相同。而CSCR可能是PCV的前驱病变，或者称之为“顿挫型”[27,46]，还有部分患者同时伴有PCV和CSCR的病变，可能是疾病发展的交叉阶段[47]。同样，部分肥厚型脉络膜色素上皮病变或慢性CSCR的患眼随病程进展，出现RPE下1型CNV，即肥厚型脉络膜新生血管。肥厚型脉络膜新生血管病变在OCT中可以表现为双层征，而在OCTA中检出率更高[22]。这种病变与经典的湿性AMD的1型CNV表现不同：AMD的1型CNV在ICGA中造影晚期会出现脉络膜血管的强荧光斑块，而在肥厚型脉络膜新生血管病变中这种新生血管造影晚期呈弱荧光，并有冲刷效应[22,48]。在一定程度上，肥厚型脉络膜新生血管病变的末端息肉样扩张也可能发展为PCV[21]。当然，此类疾病之间的关系和转归目前还存在很大争议，以上仅为依照已有临床证据做出的推断。

4 肥厚型脉络膜病变的个性化治疗

多种疾病的自然病程和治疗效果不尽相同，因此应慎重选择治疗方案。无症状的脉络膜增厚和肥厚型脉络膜色素上皮病变无需治疗，但需要随访，防止发生进一步损害。目前对于肥厚型脉络膜病变的治疗焦点和争论主要集中于肥厚型脉络膜新生血管病变和PCV方面。对于前者而言，部分研究证实其眼内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平并不像AMD患者那样升高[49-50]，同时，基线时测量眼内VEGF水平无法预测抗VEGF的疗效，因此肥厚型脉络膜病变抗VEGF治疗不像其他CNV疾病一样反应良好，换句话说，如果CNV患者抗VEGF治疗后出现应答不良或无应答，需要考虑是否存在肥厚型脉络膜病变的可能。然而，相对于AMD患者而言，肥厚型脉络膜新生血管病变患者需要再治疗的次数较少，黄斑在较长时间内保持稳定状态[51-52]。在抗VEGF药物选择方面，阿柏西普较雷珠单抗更容易促进黄斑部液体吸收，并且治疗后脉络膜厚度下降[35,53]。脉络膜厚度的变化与肥厚型脉络膜新生血管病变的复发密切相关，但是视力预后目前大多显示无差异，因此需要更大范围和更长期的随访。而对于PCV患者，特别是伴脉络膜肥厚(临界点267.5 μm)和(或)肥厚血管、脉络膜高通透性[54]时，抗VEGF治疗后反应差[55-56]，完成负荷期治疗(每月1次，连用3个月)后液体不易吸收，更易复发，而外层脉络膜大血管直径的变化可能是复发的标志物[57]。如果联合光动力疗法治疗，脉络膜厚度和肥厚血管直径更容易减少。因此，对于此类伴有肥厚型脉络膜的PCV患者，光动力疗法或PDT联合抗VEGF可能更容易降低脉络膜厚度和减少复发[58]。

5 小结

肥厚型脉络膜病变是近年提出的一个新的疾病概念，涵盖多种疾病，随着研究深入，可能不断会有新成员加入。理解和掌握其临床特征、了解疾病转归以及不同疾病之间的关系，对于更好地选择个性化治疗策略可能会有帮助。作为独立的一类疾病，肥厚型脉络膜病变出现时间尚短，目前的认识还非常粗浅，发病机制尚不明了。最近的研究已证实，其基因背景与AMD不同[8,53,59-60]，而理论上亚洲人群更容易出现肥厚脉络膜，因此有待于进一步深入探索。