有氧运动联合叶酸治疗对阿尔茨海默病患者认知功能及血清细胞因子、Hcy的影响

张珊珊 季一飞 蒲超

[摘要] 目的 探討有氧运动联合叶酸治疗对阿尔茨海默病（AD）患者认知功能及血清细胞因子、血清同型半胱氨酸（Hcy）的影响。 方法 选择2016年5月～2018年1月四川省南充市中心医院诊治的86例AD患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组，每组各43例。对照组给予盐酸多奈哌齐治疗+有氧运动训练，观察组在对照组基础上联合叶酸治疗，疗程为3个月。采用简明精神状态量表（MMSE）、阿尔茨海默病评价量表-认知分表（ADAS-cog）评定患者的认知功能，比较两组治疗前后血清Hcy、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。 结果 治疗前两组MMSE评分、ADAS-cog评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组MMSE评分高于治疗前，且观察组高于对照组;两组ADAS-cog评分低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗前两组血清细胞因子水平、血清Hcy水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗后，观察组血清Hcy水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。结论 叶酸联合有氧运动训练可更为有效地改善AD患者的认知功能，可能与下调血清Hcy水平、抑制促炎症细胞因子分泌有关。

[关键词] 阿尔茨海默病;同型半胱氨酸;叶酸;有氧运动

[中图分类号] R749.16          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（b）-0084-04

[Abstract] Objective To implore the effect of aerobic exercise combined with folic acid on cognitive function， serum cytokines and homocysteine （Hcy） in patients with Alzheimer′s disease （AD）. Methods From May 2016 to January 2018， 86 cases with AD who treated in Nanchong City Central Hospital of Sichuan Province were selected. They were divided into control group and observation group according to the random number table method， with 43 cases in each group. Control group was treated with Donepezil Hydrochloride combine with aerobic exercise training， while observation group was treated with folic acid on the basis of control group. Both groups were treated for 3 months. Mini-mental state scale （MMSE） and the Alzheimer′s disease rating scale-cognitive sub-table （ADAS-cog） were used to evaluate the cognitive function of the patients. Serum levels of Hcy， interleukin-6 （IL-6）， IL-1β and tumor necrosis factor-α （TNF-α） before and after treatment were compared between two groups. Results There was no significant difference in MMSE scores and ADAS-cog scores between two groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， MMSE scores in two groups were higher than those before treatment， and observation group were higher than control group. ADAS-cog scores of two groups were lower than those before treatment， and observation group was lower than control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in serum cytokine levels and serum Hcy levels between two groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， serum levels of IL-6， TNF-α and IL-1β in two groups were lower than those before treatment， and observation group were lower than control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. The serum Hcy level in observation group was lower than that before treatment， and observation group was lower than control group， with statistically significant difference （all P < 0.05）. Conclusion Folic acid combined with aerobic exercise training can more effectively improve the cognitive function of AD patients， which may be related to the down-regulation of serum Hcy levels and the suppression of secretion of pro-inflammatory cytokines.

[Key words] Alzheimer′s disease; Homocysteine; Folic acid; Aerobic exercise

阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统变性疾病，该病起病隐匿，进展缓慢，最终可致患者生活无法自理。中国是人口大国，随着人口老龄化加剧，AD的发病率也将随之增高。因此，AD已成为中国面临的重大公共健康问题之一。迄今为止，尚未发现有效的药物治疗方法，而非药物干预措施如营养补充、有氧运动等方式受到越来越多的关注。国内外研究发现[1-2]，高同型半胱氨酸（Hcy）血症可能与AD的发病及疾病进展有关。叶酸可降低AD患者血清Hcy水平，使其病情得到缓解[3]。有氧运动可能有预防及延缓AD进展的作用[4]。本研究旨在探讨叶酸联合有氧运动治疗AD患者的临床效果及对AD患者血清中细胞因子、Hcy的影响，为AD防治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月～2018年1月四川省南充市中心医院（以下简称“我院”）诊治的86例AD患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组，每组各43例。对照组，男23例，女20例;年龄59～70岁，平均（64.86±5.14）岁;平均受教育时间（9.32±2.78）年。观察组，男22例，女21例;年龄61～70岁，平均（65.12±4.88）岁;平均受教育时间（8.94±2.65）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，并取得患者监护人的书面知情同意。

纳入标准：①符合AD诊断标准[5];②简明精神状态量表（MMSE）评分[6]10～27分;③Hachinski缺血指数量表（HIS）评分[7]≤4分。排除标准：①其他神经系统疾病、代谢性疾病、中毒等所致痴呆;②合并严重心、肺疾病，骨科疾病等不能配合参加运动者;③近期服用B族维生素、叶酸者;④血压>160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2 方法

對照组给予盐酸多奈哌齐[卫材（中国）药业有限公司，批号：1503025]5 mg，1次/d，睡前服用+有氧运动训练，观察组在对照组基础上联合叶酸片（常州制药厂有限公司，批号：32023302）5 mg，1次/d，治疗周期为3个月。

有氧运动方法：我院康复师对患者进行心肺运动预评估，制订运动方案及运动强度，并进行全程监督及运动指导。有氧运动强度：中等（最大运动负荷时心率的70%）。运动方式：跑步（热身10 min，跑步30 min，放松10 min），每周3次，持续3个月。

1.3观察指标

1.3.1 两组认知功能比较  采用MMSE及阿尔茨海默病评价量表-认知分表（ADAS-cog）评估AD患者的认知功能[6，8]。MMSE量表主要对定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力、语言能力等相关内容进行评价，总分30分。<27分提示有认知功能障碍。ADAS-cog量表对单词回忆、命名、指令、结构性练习、意向性练习、定向、单词辨认、回忆测验指令、口语能力、找词困难、语言理解能力、注意力等内容进行评价，总分70分。分数越高，认知功能损害越重。

1.3.2 两组血清Hcy、细胞因子比较  采用日立全自动生化分析仪（型号：日立7600）分析血清Hcy水平（深圳奥萨制药有限公司，批号：20160322）;酶联免疫吸附试验检测白细胞介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平（上海西唐生物科技有限公司，批号：20160412）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知功能比较

治疗前两组MMSE评分、ADAS-cog评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组MMSE评分高于治疗前，且观察组高于对照组;两组ADAS-cog评分低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 两组血清细胞因子水平比较

治疗前两组血清细胞因子水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 两组血清Hcy水平比较

治疗前，两组血清Hcy水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，对照组血清Hcy水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;观察组血清Hcy水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

3 讨论

AD以不可逆的记忆力、认知功能下降，人格改变及精神症状为主要临床表现，严重影响患者的日常生活，给家庭及社会均带来巨大的负担[9-12]。流行病学资料显示[13]，由于缺乏有效治疗手段，AD的死亡率逐年增长。据统计，目前全球约5000万AD患者，主要集中在发展中国家，每年用于AD防治的医疗费用高达3150亿美元[14]。因此，寻找预防及延缓AD疾病进展的有效干预手段显得尤为重要。目前，用于临床治疗的药物多为β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白的靶向药物，治疗效果欠佳，采用非药物干预手段是当前关注的热点。与药物比较，营养补充及运动具有较少的副作用和更好的依从性。既往研究发现[15]，有氧运动可改善AD患者的脑血流量，增加海马、额叶、顶叶和扣带回皮层的体积，改善神经发生。本研究结果显示，有氧运动可改善AD患者的认知功能，联合叶酸治疗可进一步改善患者的认知。

近来研究发现[16]，高Hcy水平与AD的发病及疾病进展可能有关。高Hcy水平可增加Aβ的神经毒性;增加磷酸化Tau蛋白的聚集;直接损害血管内皮，促进氧自由基生产，激活氧化应激等，引起认知功能障碍[17-19]。课题组前期研究发现[2]，AD患者血清Hcy水平显著升高，且与患者的痴呆程度成正比，是AD发病的独立危险因素。叶酸是Hcy代谢途径中的辅助因子，叶酸缺乏导致甲基化周期中甲基供体的利用率降低，引起Hcy蓄积。霍俊婷等[3]研究发现，叶酸可加速AD患者的Hcy代谢，使血清Hcy水平降低，改善AD患者认知功能，本研究也得到一致结果。目前，关于有氧运动对血清Hcy水平的影响存在争议，根据受试者的运动类型，持续时间，运动强度，运动计划的不同，结果不同。一项荟萃分析[20]指出，急性运动会显着增加血清Hcy水平，但长期耐力运动对其无影响。张蓝予等[21]研究发现，长期坚持骑行和长跑运动可以降低Hcy水平，降低高Hcy水平的发生率。本研究结果显示，长期有氧运动对AD患者血清Hcy水平无影响，补充叶酸治疗后血清Hcy水平显著下降，提示适当摄入叶酸有助于维持低血Hcy浓度，高强度运动期间对代谢的需求增加。

免疫调控假说可能是AD的发病机制之一[22]。AD的主要病理表现为Aβ沉积，其可激活小胶质细胞，促进炎性细胞因子释放，损伤神经元。持续激活会导致小胶质细胞结合和吞噬Aβ的效率降低，Aβ降解酶活性降低，进而导致其清除Aβ斑块的能力降低，加剧Aβ沉积，形成恶性循环[23]。TNF-α、IL-6、IL-1β是AD中最重要的促炎细胞因子。TNF-α主要由单核细胞、巨噬细胞释放，在细胞因子级联反应的启动和调节中发挥核心作用;IL-1β是大脑炎症级联反应中的“主要调节剂”，可调节其他促炎细胞因子的表达;IL-6对于神经元组织的正常稳态至关重要[24]。既往研究发现[25-26]，AD患者脑组织中均伴有IL-6、TNF-α、IL-1β升高，长期规律的有氧运动干预，可使其浓度明显下降。本研究结果显示，长期规律的有氧运动联合叶酸治疗可有效减少促炎因子的释放，推测与叶酸降低血清Hcy水平有关。

综上所述，叶酸联合有氧运动训练可更为有效地改善AD患者的认知功能，其可能与下调血清Hcy水平、抑制促炎细胞因子分泌有关。但是，叶酸联合有氧运动通过何种途径抑制大脑的慢性炎症需进一步深入研究。同时，叶酸联合有氧运动是否可延缓AD进展需进一步长期追踪随访研究。

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（收稿日期：2019-10-21  本文編辑：刘明玉）