肉芽肿性小叶性乳腺炎短期复发的高危因素研究

任云 徐建忠 杨海波

[摘要] 目的 分析肉芽腫性小叶性乳腺炎（IGM）在治愈后短期内（1年内）出现复发的临床特点和治疗方法。方法 选取2017年1月～2018年6月在山西省长治市人民医院和山西大医院乳腺外科收治的70例经病理证实为IGM的患者为研究对象，其中42例采用联合治疗（药物+手术），28例采用单纯手术治疗。依照治愈后1年内患者是否出现复发分为复发组（14例）和无复发组（56例）。比较两组患者的临床特点和治疗方法。 结果 两组患者在体重指数、有无脓肿液、有无瘘管（窦道）方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者在年龄、哺乳时间、肿块大小方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者在治疗方式的选择上出现明显不同，联合治疗（药物+手术）可以明显减少复发情况的发生（P < 0.05）。经多因素分析单纯手术和高体重指数值是引起复发的独立危险因素（P < 0.05），接受单纯手术治疗的患者复发的风险是接受联合治疗患者的7.8倍，肥胖患者的复发的风险是其他患者的1.3倍。 结论 肥胖患者，有乳腺脓肿及瘘管（窦道）形成的患者，单纯手术治疗者具有较高的短期复发风险。而单纯手术治疗和肥胖是治愈后复发的独立危险因素。

[关键词] 肉芽肿性小叶性乳腺炎;手术;复发;危险因素

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（b）-0144-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics and treatment of idiopathic granulomatous mastitis （IGM） with recurrence in the short term （within 1 year） after cure. Methods Seventy patients with pathologically confirmed IGM admitted to the department of breast surgery of Changzhi People′s Hospital of Shanxi Province and Shanxi Dayi Hospital from January 2017 to June 2018 were selected as the study subjects， among which 42 cases were treated with combination therapy （drugs + surgery） and 28 cases were treated with surgical treatment alone. Patients were divided into the relapsing group （14 cases） and the non-relapsing group （56 cases） according to whether they had relapsed within 1 year of cure. The clinical characteristics and treatment methods of the two groups were compared. Results There were statistically significant differences in body mass index with or without abscess fluid and with or without fistula （sinus tract） between the two groups （P < 0.05）. There was no significant difference in age， lactation time and mass size between the two groups （P > 0.05）. After multi-factor analysis， surgery alone and high body mass index were independent risk factors for recurrence （P < 0.05）. The risk of recurrence in patients who received surgical treatment alone was 7.8 times higher than that in patients receiving combined treatment， and the risk of recurrence in obese patients was 1.3 times higher than that in other patients. Conclusion Patients with obesity， breast abscesses and fistula （sinus tract） formation， and surgical treatment alone have a higher risk of short-term recurrence. Surgical treatment alone and obesity are independent risk factors for recurrence after treatment.

[Key words] Idiopathic granulomatous mastitis; Surgery; Recurrence; Risk factors

肉芽肿性小叶性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）：是一种目前临床上越来越多见的乳腺炎性疾病，其病因不明，诊断和治疗也缺乏统一标准。这种疾病的特点为：患者多为年轻母亲，病变乳房毁形严重，病程漫长，治疗后复发率高（最新研究报道国内复发率为12%[1]）等。目前治疗IGM的病因和其最佳治疗方案存在很多争议，自身免疫性疾病、细菌感染、哺乳时间、高泌乳素血症，口服抗抑郁药物及吸烟有都有可能是其病因或者导致治疗后复发的原因[1-3]。IGM的治疗方式大体分为保守治疗和手术治疗两种。保守治疗的主要方式为使用抗生素或皮质类固醇，还有使用中医中药、免疫抑制药物[1-4]。皮质类固醇广泛应用于治疗肉芽肿性乳腺炎，效果显著，并有文献报道其治疗的有效率可达到77%[5-6]。Akahane等[7]认为糖皮质激素治疗是目前肉芽肿性乳腺炎的首选治疗方案。

治疗肉芽肿性乳腺炎最常见的手术治疗方式为局部扩大切除术，大范围的切除乳房炎性病灶[8]。但是传统的保守治疗和手术治疗后常常在短时间内就出现IGM病灶复发[1，4，9]。本研究通过分析IGM患者中可能与复发相关的临床特征及其治疗方法，进一步探讨导致IGM在治愈后出现复发原因，对IGM患者的精准治疗提供一些帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月～2018年6月在山西省长治市人民医院和山西大医院乳腺外科收治的70例经病理学检查证实为IGM的患者，其中山西省长治市人民医院患者为50例，山西大医院患者为20例。患者均为女性;年龄24～50岁，平均（34.43±5.32）岁;病程1周～半年。70例患者中有14例在治愈后1年内IGM复发（均为原发病侧乳房内）据此将患者分为无复发组（56例）和复发组（14例）。从山西省长治市人民医院和山西大医院的数据库中收集患者的临床、病理和影像学资料，具体包括：年龄、体重指数，哺乳期时间、有无瘘管（窦道）及脓肿形成（乳腺超声判断），乳腺肿物的大小（乳腺超声测量其最大径），治疗方式（抗生素、口服激素、手术切除）等指标，这些指标可能与IGM治疗后短期内复发密切相关[1，9-11]。其中1项最新研究指出[9]：哺乳期18个月以上，体重指数>31 kg/m2，有乳腺脓肿及瘘管形成均是复发的高危因素。所有患者均有完整的临床和病理学信息，接受过手术治疗或者病理活检穿刺确定为IGM。患者首次IGM治愈标准为手术完全切除乳房炎症肿物并且切口愈合良好。患者IGM复发标准为原发病侧乳房内经病理检查再次证实IGM。

1.2 治疗前评估

患者首次入院后先经活组织穿刺检查确诊为IGM;经超声评估其乳腺病灶范围大小，明确病灶内脓肿，瘘管（窦道）的情况。复发后再次行病理学检查确诊为IGM。

1.3 治疗方式

纳入研究患者均根据患者意愿接受药物治疗和手术治疗。

1.3.1药物治疗  42例患者接受了相同方案的药物治疗，即目前常用的IGM联合药物治疗方案[3-4]：首先口服甲泼尼龙片治疗1个疗程[（辉瑞制药，生产批号：H20110063）起始剂量20 mg/d，每1周依次减量至16、12、8、4 mg/d）]。当伴有明显脓肿的患者行脓肿引流，并给予抗生素（头孢类联合喹诺酮类药物）治疗1周，具体包括：头孢呋辛钠（深圳立健药业有限公司）、头孢孟多酯钠（上海新亚药业有限公司）、盐酸左氧氟沙星注射液（扬子江药业有限公司）。

1.3.2手术治疗  ①对于药物治疗后的42例患者的残留的病灶行外科手术切除。②其他28例患者拒绝联合药物治疗方案，则直接行相同术式的乳腺病灶切除手予以切除。术后标本均送病理学检查。手术治疗结束后随访了6个月～1年，中位随访时间9.5个月。在随访期间内，患者原患病侧乳房内再次病变后通过乳腺彩超检查明确病变和定位后，行空心针穿刺活检或手术切除肿物后，通过石蜡病理检查确诊复发。随访1年内原患侧乳房内无IGM复发者记入无复发组。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0对所得数据进行统计学分析，计量资料分析前均经过正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，采用非參数的秩和检验。计数资料以百分率表示，采用χ2检验。多因素分析采用logistics回归，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

70例患者中，63例患者有哺乳史，7例患者曾有哺乳期乳腺炎病史，所有患者均无其他特殊病史。患者乳房炎性肿块大小6～100 mm，平均35 mm。70例患者中出现瘘管者20例（28.6%），有乳腺脓肿形成者27例（38.6%）：其中15例（56%）患者行经皮穿刺脓液引流，7例（26%）患者行脓肿切开引流，5例（18%）患者出现自发性乳腺脓肿破裂。抽取脓液进行细菌培养：培养出2例棒状杆菌，15例金黄色葡萄球菌，其余细菌培养为阴性。

2.2 两组患者临床特征指标比较

两组患者在体重指数、有无脓肿液、有无瘘管（或者窦道）方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者在年龄、哺乳时间、肿块大小方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。两组患者在治疗方式的选择上出现明显不同，联合治疗（药物+手术）可以明显减少复发情况的发生（P < 0.05）。见表1。

2.3 多因素分析

对可能导致复发的因素进行多因素分析，采用logistic回归模型。初始模型中纳入先前单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量进行分析包括：脓液、瘘管（窦道）、单纯手术、高体重指数。最终经多因素分析单纯手术治疗和高体重指数值是引起复发的独立危险因素（P < 0.05），只接受单纯手术治疗的患者复发的风险是接受联合治疗患者的7.8倍，肥胖患者的复发的风险是其他患者的1.3倍。见表2～3。

3 討论

GLM具有反复发作、治疗后高复发率的特点。在文献报道中的术后复发率差异较大，其范围达到6%～50%[2，8，12-13]严重影响患者生活质量。手术治疗是临床上治疗IGM使用最广泛的治疗措施，手术切除不但能提供准确的病理诊断依据，同时也是一种有效的治疗方式。虽然在多项研究中肯定了手术切除炎性肿物的有效性。但是同时也发现单纯切除IGM的病灶后短时间内就常出现复发，这可能与手术切除病灶的范围有关。一些研究[14]中提示较大范围的广泛手术切除，术后复发率会明显减少。在Bouton等[13]的研究中，术后复发率为11%，平均在术后7.4个月内发生。而Asoglu等[15]指出在IGM的手术中如果能保证完全切除后病灶无残留，术后的复发率就会降到很低。在本次研究中，单纯手术治疗后的复发率达到了32%（9/28）。如此高的复发率，可能是单纯手术时乳腺炎性肿物未经过药物治疗而体积较大，为保证较美观的乳房外形，手术切除范围不够大导致的。近几年国内外诸多研究中，反复证实了激素疗法治疗IGM的有效性[16-18]。Skandarajah等[16]证明：在手术前口服激素治疗，是一种有效的减轻术后乳房毁形的有效手段。因为较严重的IGM通常会出现较大体积的乳房肿块。直接手术切除常会造成明显的乳房外观严重变形，对于此类患者的临床治疗，激素治疗的最大的特点是起效迅速，能较快控制炎症的进一步发展，使肿块大小迅速变小，减少乳房切除范围。早在30多年前就有研究建议，在手术切除较大肿块的IGM病变组织前可以先尝试应用激素治疗。在本研究中，口服甲泼尼龙片治疗的患者的复发风险明显降低。

国内外较多研究报道：棒状杆菌感染很可能是IGM的主要病因之一[1，19]。在最近的研究中发现，在患者复发的IGM病灶内，培养出了谷氨酸棒状杆菌（Corynebacterium Kroppenstedtii），并证明这可能是导致IGM治疗后复发的独立危险因素[1]。但棒状杆菌培养难度较大。在本研究中仅仅培养出2例革兰阳性棒状杆菌。IGM急性期可伴有肿块周围乳房组织的炎性改变，促使脓液的产生，一些患者脓肿破溃后形成了瘘道，可继发细菌感染。因此国内外学者也多有报道使用头孢类、喹诺酮类等抗生素联合治疗IGM[1，20-22]，以期待减少复发率。

尽管体重指数不是乳房体积或脂肪含量的明确指标。但有研究发现[9]，严重的IGM病情容易出现在肥胖患者中，并且其治疗后复发率较高。可能是与棒状杆菌的亲脂性有关，在脂肪组织内IGM病情的播散速度更快，导致手术的切除范围不足。在本研究中复发组的体重指数明显高于无复发组，差异有统计学意义（P = 0.004）。

乳腺脓肿和瘘管（窦道）的形成是IGM的常见并发症，是能够反应IGM的严重程度的重要因素。在关于复发的研究中，乳腺脓肿和瘘管（窦道）的形成增加了治疗后的复发率[1，9]。Asoglu等[15]甚至指出在IGM的手术中为减少术后的复发率，在有瘘管形成的病例中，要从瘘管开口处注入亚甲蓝示踪，并完全切除蓝染组织。在本次研究中发现出现复发患者组的脓肿和瘘管（窦道）发生率明显多于无复发患者组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

关于IGM治疗后的高复发率，尚无明确的原因。由于缺乏关于复发患者相关临床数据的随访，使得临床医生可能对复发风险较高的患者未做出最适当的治疗。本研究的目的是探讨在IGM治疗后短期（1年内）出现复发患者的临床病理特征和治疗方式特点，这也许能帮助临床医生对于不同的IGM患者，来制订更有效的治疗方案，较少复发。

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（收稿日期：2019-10-16  本文编辑：顾家毓）