粉末直接压片法制备布洛芬分散片

柴宝丽，王双侠

(绥化学院 食品与制药工程学院，黑龙江 绥化 152061)

布洛芬为常用解热镇痛药，不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，因其溶解度差，溶出速度慢，吸收和利用一直存在问题，从而影响疗效.片剂因服用、携带、运输、贮存方便，一直是最为常用的剂型.本实验通过反溶剂结晶法制得布洛芬微粉，将微粉经粉末直接压片法制备成分散片，通过对分散片溶出行为的研究，确定最佳处方及工艺，考察产品质量.

1 仪器与试剂

RL-8A智能溶出仪(天津瑞博精密仪器厂)，scientz-200A超声波细胞破碎机(宁波万成生物科技股份有限公司)，UV-2501PC紫外分光光度计(日本岛津公司)，YJ-108S分析天平(上海易佳仪器有限公司)，DP-30A压片机(北京国药龙立科技公司)，KD120恒速电动搅拌器(上海科迪仪器设备厂)，YB-Z1001真空恒温干燥箱(天津万通标准仪器厂)

布洛芬(批号：180203，石家庄第一制药厂)，无水乙醇(分析纯，哈尔滨光华化学试剂有限公司)，PVPP[1](批号：170102，山东万龙制药有限公司)，羧甲淀粉钠(批号：161112，郑州明锐化工产品有限公司)，微粉硅胶[2](批号：180706，山东万龙制药有限公司)，PVPK30(批号：180606，上海明科化工产品有限公司)，乳糖flowlac100(批号：180709，广州新锐化工产品有限公司)，微晶纤维素(批号：180709，山东恒诺纤维素有限公司)，Poloxamer188(批号：180203，BASF公司)

2 实验方法与结果

2.1 布洛芬微粉的制备

将布洛芬配制成50 mg/mL的乙醇溶液，选择溶有25 g/L Poloxamer188的水溶液作为反溶剂，溶剂与反溶体体积比为1∶6，将水溶液加热至55 ℃[3-4]，以1.0 mL/min的喷入速度喷入布洛芬溶液，整个加入过程采用超声振荡器进行振荡，混合后，将反应系统置于4～10 ℃环境中放置24 h，用0.22 μm的微孔滤膜过滤，于恒温恒压干燥箱内，温度为45 ℃，压力保持在2.67 kPa(20 mmHg)以下，干燥24 h，即得布洛芬微粉.

2.2 布洛芬定量方法的研究

通过查阅相关文献优选方法，在确保无干扰的情况下，选择占机时间短[5-8]，效率高的紫外分光光度法，并通过方法学验证试验确定布洛芬定量方法.

2.2.1 布洛芬紫外吸收波长的确定

配制布洛芬的无水乙醇溶液，质量浓度为0.1 mg/mL，取制备布洛芬微粉及制剂所用空白辅料适量，用适当溶剂溶解，过滤，配制一定质量浓度的溶液.以相应的溶剂为空白，在紫外区200～400 nm的波长范围内进行全波长扫描，绘制全波长扫描图.见图1、2.

图1 布洛芬全波长扫描图

图2 空白辅料全波长扫描图

由图可见：布洛芬在263 nm处有最大吸收，空白辅料在263 nm处无吸收，对布洛芬测定无干扰.

2.2.2 布洛芬标准曲线的绘制

精密称取布洛芬约100 mg，加无水乙醇溶解并定容稀释成质量浓度为1 mg/mL的对照品储备液.取布洛芬储备液，加无水乙醇使含醇量为4 mL，分别置50 mL容量瓶内，加pH为5.5的磷酸盐缓冲液配制成质量浓度(C)为0.02、0.04、0.08、0.12、0.16、0.20 mg/mL的布洛芬标准质量浓度系列.在263 nm波长处测定各点的吸光度(A)值，用吸光度值(A)对质量浓度(C)做线性回归，得布洛芬在pH为5.5的磷酸盐缓冲液为溶出介质中的标准曲线回归方程为：y=0.610 8x-0.000 07，R2=1.结果表明：布洛芬在pH为5.5的磷酸盐缓冲液中，质量浓度在0.02～0.20 mg/mL范围区间线性关系良好.

2.2.3 准确度试验

取布洛芬储备液与制备微粉用辅料，分别加入pH为5.5的磷酸盐缓冲液，稀释成布洛芬质量浓度分别为0.08、0.10、0.12 mg/mL三个梯度，各做3个平行样，摇匀，滤过，取续滤液于263 nm处测定吸光度值，代入绘制的标准曲线，计算出质量浓度，与理论质量浓度比较，计算得回收率为99.8%，RSD为0.1%，表明方法准确度好.

2.2.4 精密度试验

取布洛芬储备液，分别以上述四种不同pH值的溶剂配制成质量浓度为0.1 mg/mL，在263 nm处测定吸光度值，连续检测五次，记录吸光度(A)值，计算RSD为0.07%.

2.2.5 稳定性试验

取准确度试验项下质量浓度为0.1 mg/mL的溶液，在263 nm处测定吸光度值，5 h内连续检测五次，每次间隔时间为1 h，记录吸光度(A)值，计算RSD为0.09%.

2.3 布洛芬体外溶出度试验方法的确立

2.3.1 溶出装置的选择

本品为分散片，故选择桨法进行试验.

2.3.2 介质用量的确定

因900 mL与人体消化道体积接近，故选择900 mL为本实验溶出介质体积.

2.3.3 转速的确定

桨法转速一般为50 r/min或75 r/min，因50 r/min包括胃肠蠕动较慢的老年人，条件更加苛刻，适应人群更广，故选择转速为50 r/min.

2.3.4 介质的确定

取布洛芬原料及微粉用辅料，分别以上述四种以pH为7.2的磷酸盐缓冲液、水、0.1 mol/L盐酸、pH为5.5的磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定溶出度，绘制标准曲线.见图3.

图3 溶剂的选择

由图3可见，布洛芬在水、0.1mol/L盐酸中溶出行为不理想，在1 h内溶出未进入平台期，且溶出量很低，在pH为5.5的磷酸盐缓冲液和pH为7.2的磷酸盐缓冲液溶出量能够达到70%以上，两者溶出行为相似，且有平台现象，但因原料溶解度问题，不能完全溶出，因pH为5.5的磷酸盐缓冲液接近布洛芬的pKa 4.5，故选择pH为5.5的磷酸盐缓冲液作为溶出介质.

2.3.5 溶出曲线测定方法的确立

选择桨法为溶出度测定装置，以pH为5.5的磷酸盐缓冲液900 mL为溶出介质，实验温度为(37±0.5)℃(《中国药典》规定)，转桨转速为50 r/min，分别于5、10、15、20、30、45、60 min，取溶出液10 mL(溶出系统经补液处理)，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释成每毫升中约含布洛芬0.1 mg的溶液，作为供试品溶液.与以无水乙醇为溶剂配置的每毫升中约含0.1 mg的溶液的布洛芬对照溶液分别于263 nm处测定吸光度，比较吸光度，计算布洛芬溶出量.

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2.4 休止角

将一直径为10 cm的三角漏斗置于于铁架台上，正下方放置一直径为10 cm的培养皿，取一定量的待测粉末使其通过漏斗并均匀流出，直到获得最高的圆锥体为止，测量圆锥体斜面高度，计算与平面的夹角，即得，重复5次，求平均值.

2.5 分散均匀性

取供试品6片，置250 mL烧杯中，加15～25 ℃的水100 mL，振摇3 min，应全部崩解并通过二号筛.

2.6 布洛芬分散片的研制

2.6.1 基础工艺[9-14]

称取处方量的布洛芬微粉及辅料过60目筛，混匀，于旋转压片机上以Φ10冲压片，每片片重为0.3 g，含布洛芬0.1 g.

2.6.2 处方初步筛选

取布洛芬微粉及其它辅料，依2.6.1法按照不同比例制备成分散片100片，以溶出度作为评价指标，进行初步的处方筛选，见表1.

2.6.3 处方优化

决定粉末直接压片工艺成败与否的关键就是粉体的流动性和可压性，评价片剂体内生物利用度的重要参考指标为溶出度，而分散均匀性可反应分散片的快速分散特性.根据上述处方初步筛选结果，保持片重0.3 g不变，以乳糖与MCC总量调整，以乳糖与MCC配比(A)、预胶化淀粉(B)、PVPP(C)、微粉硅胶(D)的用量为考察因素，各取三个水平，以休止角、溶出度、分散均匀性为考察指标，规定测定结果的评分标准，通过综合评分考察处方中乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、PVPP、微粉硅胶的用量，从而确定最优处方.因素水平见表2.

根据对分散片成型性、质量可控性的影响权重，制订评分标准，休止角5分，溶出度占4分，分散均匀性1分，见表3.

表1 布洛芬分散片处方初步筛选

表2 因素水平表

表3 正交试验结果表

正交试验结果见表3，由结果可见，乳糖微晶纤维素的配比对处方影响显著，其他因素影响不显著.对综合评分的影响因素顺序为：A>C>D>B，各因素的最佳配比为A2B3C3D1，即乳糖∶微晶纤维素=6∶4、预胶化淀粉12%、PVPP 10%、二氧化硅0.8%.

2.6.4 最佳工艺验证试验

取处方量原辅料，按照正交试验优化工艺制备布洛芬分散片，物料混合后流动性较好，休止角29.3°，溶出度93.2%.

3 结 语

布洛芬作为畅销药物，因其水中溶解度差，溶出速度慢，吸收和利用一直存在问题.本文采用经反溶剂结晶法制备的布洛芬微粉为主药，以乳糖∶微晶纤维素=6∶4及12%预胶化淀粉为填充剂，以10%交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)崩解剂，以0.8%二氧化硅改善流动性，上述原辅料混合后直接压制成片，能够有效改善布洛芬的溶解性能，并且，直接压片法操作简单，生产效率高[15]，节约能源，具有一定的推广和应用价值.