育阴养卵方治疗肾阴虚证卵巢储备功能下降的疗效观察

陆海美，李 婧，李卫红，陈慧侬，李卫民

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029）

卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢可募集卵泡数量减少和卵母细胞质量下降，可致生育力低下和内分泌失调［1］，临床多表现为月经先期、经量少、不孕，进一步可发展为卵巢早衰［2］，可出现绝经期症状，如月经稀发、闭经、潮热盗汗、烦躁易怒、失眠多梦、阴道干涩等。年龄是影响卵巢储备功能的关键因素，随着社会的发展，婚育年龄的推后及二孩政策的开放，DOR引起的不孕症患者不断增加。因此，积极防治DOR，提高卵巢储备功能，对于治疗女性不孕症、提高辅助生殖技术成功率、防治卵巢早衰具有重要的临床意义。中医药治疗DOR具有一定的特色和优势，取得了较好的临床疗效［1-2］。育阴养卵方为全国名中医陈慧侬教授创立的经验方，采用该方治疗肾阴虚DOR取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年12月至2016年12月在广西中医药大学第一附属医院仁爱分院妇科门诊就诊并符合纳入标准的患者60例。按随机数字表分为治疗组和对照组各30例。治疗组年龄29～40（33.57±4.94）岁；病程0.5～10（3.44±1.39）年；月经失调患者21例；不孕症28例，其中原发性8例，继发性20例。对照组年龄29～40（33.23±3.88）岁；病程1～8（3.86±1.22）年；月经失调23例；不孕症29例，其中原发性5例，继发性24例。两组患者在年龄、病程、月经情况、不孕情况等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2.1 西医诊断标准 参照《实用妇科内分泌学》［3］和《临床诊疗指南（妇产科学分册）》［4］的相关标准。拟定：①基础促卵泡生成激素（FSH）：10 IU/L＜FSH＜25 IU/L。②基础雌二醇（E2）＞50 pg/ml。③FSH/LH 比值＞3。④窦卵泡数（AFC）≤5个。⑤血清抗苗勒氏管激素（AMH）＜8 pmol/L（或1.1 ng/ml）。符合以上任意2项即诊断为DOR。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］及《中医病证诊断疗效标准》［6］有关内容，辨证属肾阴虚证。主症：月经先期或后期，量少，色红质稠，腰膝酸软或五心烦热。次症：眩晕耳鸣，潮热盗汗，口燥咽干，失眠多梦，齿松发脱，舌红，苔少或无苔，脉细数。主症具备2项（腰膝酸软必备），次症具备2项以上即可诊断。

1.3 纳入标准 ①年龄25～40岁；②符合西医诊断标准；③中医辨证属于肾阴虚证者；④近3个月内未使用过激素类药物。

1.4 排除标准 ①甲状腺、垂体、肾上腺皮质功能异常等引起内分泌疾病者；②生殖器器质性病变或子宫、卵巢手术损伤引起的月经不调者；③合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者及精神病患者；④肿瘤患者，染色体异常等患者；⑤过敏体质或对多种药物过敏者；⑥未按规定用药，或资料不全等影响疗效评价者。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 以育阴养卵方治疗。处方：黄柏10 g，知母10 g，龟板10 g，熟地黄10 g，山茱萸 10 g，山药10 g，菟丝子10 g，枸杞子10 g，覆盆子10 g，甘草6 g。中药由广西中医药大学第一附属医院仁爱分院中药房提供，采用机配免煎剂（江苏江阴天江药业有限公司生产）。每日1剂，200 ml开水冲服，分早、晚2次温服。月经第3 d开始连续使用21 d，若无月经来潮，停药后7 d继续按上述方法服用下一周期，共治疗3个周期。

1.5.2 对照组 口服坤泰胶囊（药物组成：熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓，由贵阳新天药业有限公司生产，国药准字Z20000083，每粒0.5 g），每次4粒，每天3次，饭后半小时口服，从月经第3 d开始服用，连续服用21 d，若无月经来潮，停药后7 d继续按上述方法服用下一周期，共治疗3个周期。

据介绍，通过对新定位区间内的基因做精确筛选，研究人员得到26个可能控制大豆开花时间的基因，并利用自然群体遗传变异和表型差异的关联对其中部分基因进行验证，这为重要农艺性状基因的挖掘提供了新思路。专家指出，中国的Gmax_ZH13基因组的发表为大豆基础研究提供了重要资源，为国产优异大豆品种的培育奠定了基础。

服药期间两组患者若妊娠，停服上药，并根据情况必要时予以安胎治疗。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分及疗效 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］的相关标准，肾阴虚证症状按无、轻、中、重，分别计 0、1、2、3 分，各项症状积分相加之和为总积分。分别在治疗前及治疗周期结束后，观察患者的月经、临床证候变化情况。疗效指数（N）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。疗效标准参照文献［5］拟定。治愈：月经周期、经期、经量恢复正常，其他症状消失，N≥95%，或不孕症患者妊娠。显效：月经周期、经期、经量基本恢复正常，其他症状消失或减轻，N≥70%。有效：月经周期、经期、经量较治疗前改善，其他症状减轻，30%≤N≤70%。无效：月经周期、经期、经量无改善，N＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6.2 卵巢储备功能指标 性激素与AMH分别于治疗前后在月经周期第2～3 d清晨空腹，抽取静脉血检测。性激素试剂盒采用美国雅培原装配试剂盒，批号73350Q100，采用美国雅培制药有限公司的ARCHITECT i2000免疫检测系统检测。AFC于治疗前后月经周期第2～3 d，严格消毒后经阴道超声检测。

1.6.3 妊娠及结局 观察治疗期间以及停药后3个月的妊娠例数；若妊娠观察其妊娠结局（活产、胚胎停育、自然流产等）。

1.6.4 安全性评价 分别于治疗前后检测血、尿、大小便常规、肝肾功能、心电图，以及观察用药期间出现的不良反应。

1.7 统计学方法 所有数据采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较，正态分布用t检验，非正态分布采用秩和检验；计数资料采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组月经周期、经期、月经量变化的情况 见表1。治疗前两组月经周期、经期、经量比较差异无显著性，具有可比性（P＞0.05）；治疗后治疗组与对照组比较，月经周期、经期、经量方面差异均具有统计学意义（P＜0.05）。说明治疗组月经周期、经期、月经量的改善优于对照组。

表1 两组治疗前后月经周期、经期、月经量变化的情况 （例）

2.2 两组临床疗效比较 见表2。治疗组总有效率为86.67%，对照组总有效率为63.33%，两组临床疗效比较，有显著性差异（P＜0.05），治疗组疗效优于对照组。

表2 两组临床疗效比较 （例）

2.3 两组治疗前后中医证候积分比较 见表3。治疗组与对照组治疗前中医证候积分相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组治疗后与治疗前比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），且治疗后两组比较，差异亦具有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组与对照组均能改善临床症状，但治疗组优于对照组。

表3 两组治疗前后中医证候积分比较 （分，x±s）

2.4 两组治疗前后激素及卵巢功能比较 见表4。两组治疗前性激素（FSH，FSH/LH，E2）、AMH水平及AFC比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组性激素、AMH水平及AFC较治疗前均有改善（P＜0.05），组间比较表明治疗组改善效果明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后血清激素、AMH水平及AFC比较 （x±s）

2.5 两组妊娠结局比较 本研究60例患者，51例有生育要求，其中治疗组25例，对照组26例，其妊娠情况见表5。两组妊娠时间比较，差异无显著性（P＞0.05）；两组总妊娠率比较，差异无显著性（P＞0.05），但妊娠成功率比较，差异有显著性（P＜0.05），治疗组优于对照组。

表5 两组妊娠情况比较（例）

2.6 安全性评价 研究过程中两组未发现有不良反应。

3 讨 论

DOR病因目前尚不完全清楚，随着生活环境、工作节奏等的改变，卵巢储备功能下降发病率有逐年上升趋势，因此如何有效防治储备功能下降，是当今生殖医学和生殖健康研究的热点和难点之一［7］。西医治疗DOR主要采用雌孕激素替代疗法，通过补充外源性雌、孕激素负反馈抑制FSH释放，降低血清FSH水平，恢复卵泡生殖功能，但难以改善卵子质量，而且用药有潜在的致癌风险和血栓形成的风险。中医药治疗DOR有一定优势和良好疗效。坤泰胶囊具有滋阴清热、安神除烦的功效，用于卵巢储备功能下降有确切疗效［8］，因此，我们采用坤泰胶囊治疗作对照。坤泰胶囊是国内首个被批准用于治疗卵巢功能衰退相关病症的中成药［9］。

全国名中医陈慧侬教授根据DOR月经先期、量少、不孕，渐发展为月经稀发、五心烦热、失眠多梦、舌红苔少、脉细等临床表现，认为本病的关键病机是肾阴亏虚。肾藏精主生殖，女子的卵巢功能与肾密切相关。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七，天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”根据女子的生理特点，经、孕、产、乳皆以血为用，容易耗伤阴血，导致阴血亏虚。DOR患者多因先天肾精不足，或房劳多产，损伤肾精；或七情过极，郁而化火，火热灼伤阴精；或嗜食辛辣香燥之品，灼伤阴液；或长期熬夜，暗耗阴精；或手术损伤肾气，导致肾精匮乏，则天癸不充，冲任气血亏虚，继而胞宫、胞脉失养，直至血枯月经量少、稀发甚至经闭。此即《医学正传》所云：“月水全赖肾水施化，肾水既乏则精水日以干涸。”DOR表现为卵泡数量减少和质量下降，卵泡的主要组成部分为卵泡液，靠有形之肾阴精血和癸水化生以及滋养发育成熟。肾精的充盛影响着“天癸”的充盛与衰竭，具体表现为月经的来潮与绝经，以及生殖能力的开始与丧失，肾精是影响卵巢储备功能的关键因素。肾阴亏虚，则天癸不充，冲任气血亏少，经血无以化生，经水渐衰，而出现月经量少、稀发、闭经；肾阴亏虚，不能摄精成孕故出现不孕；肾阴亏虚，阴虚则生内热，热破血妄行则出现月经先期；虚火灼伤阴液则见咽干口渴；上扰心神出现五心烦热，失眠健忘，潮热盗汗或骨蒸发热，舌红少苔、脉细数等症。

陈慧侬教授根据中医的“肾藏精，主生殖”“女子阴常不足”等理论，以及多年的临床经验创制育阴养卵方［10］，方中熟地黄、龟板补肾滋阴，阴复则火自降，即“壮水之主，以制阳光”；黄柏、知母苦寒，清虚热泻相火，虚火降则阴液可保；菟丝子、山茱萸、枸杞子、覆盆子滋补肝肾，山药健脾益气，甘草调和诸药。诸药合用，共奏补肾填精、清热养阴之功效，使得肾精充盛，冲任气血充盈，则经调子嗣，临证运用屡见奇效。

本研究结果表明，育阴养卵方可明显改善DOR患者月经周期、经量方面的异常，调节性激素和AMH水平，改善内分泌功能，增加卵巢窦卵泡数，从而提高卵巢的储备功能和卵子的质量，且其疗效明显优于坤泰胶囊，暂未观察到有明显的毒副作用，值得进一步研究。

（本文根据陆海美硕士学位论文整理）