血液滤过液吸附清除多发性骨髓瘤轻链个案报道

彭彰婧 杨亦彬

563003遵义，遵义医科大学附属医院肾内科

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)易致肾损害，发生率达40%，多达10%～20%的患者需要透析[1]；其游离轻链(free light chain，FLC)的沉积及其与T-H蛋白形成管型阻塞肾小管是该疾病主要原因[2-3]。研究表明在有效化疗基础上结合体外血液净化方式有助于改善MM患者肾损害，2016年国际骨髓瘤工作组推荐应用高截量透析，若有禁忌可应用血浆置换[4]。本文针对1例老年MM合并大量蛋白尿、血FLC升高患者，在化疗基础上应用新的血液净化技术，即血液滤过液吸附后再回输(hemofiltrate-reinfusion，HFR)，并随访1年，现报道如下。

病例资料

患者，女，70岁，因反复髋关节疼痛8年，血象异常5 d入院。既往曾诊断“臀肌肌筋膜炎、髋关节骨性关节炎”，并因下肢静脉曲张行手术治疗主要体查发现为左髋关节压痛但无红肿，直腿抬高加强实验阳性。血红蛋白71 g/L，白细胞、血小板正常，网织红细胞百分比2.8%，血钙2.33 mmol/L，肝功能、肾功能、血糖正常，总蛋白56.6 g/L，白蛋白37.9 g/L，球蛋白18.7 g/L，白蛋白/球蛋白2.03，血β2微球蛋白3 792 g/L，IgG 4.26 g/L，IgA 0.08 g/L，IgM 0.13 g/L，补体C4 0.444 g/L，κ 610 mg/L，λ 1 470 mg/L，κ/λ 0.41；血清蛋白电泳示白蛋白50.2%、γ球蛋白5.4%，β区出现M带，免疫固定电泳ELP泳道上有一条M蛋白带，与抗λ形成特异性反应沉淀带，与抗IgD、IgE均未形成特异性反应沉淀带。24 h尿蛋白3.511 g，尿本周氏蛋白阳性，尿κ轻链63.39 mg/L，λ轻链>17 050 mg/L，电泳结果显示λ蛋白血症。骨髓象检查示幼稚浆细胞4.5%，成熟浆细胞30.5%，总比例占35%；骨密度测定示全身骨质疏松症；骨平片示胸椎、腰椎、骨盆、双侧髋关节退行性病变，头颅正位骨质未见异常。

患者接受第一疗程PTD化疗(P：硼替佐米1.9 mg，第1、4、8、11天；T：沙利度胺100 mg，第1～21天；D：地塞米松20 mg，第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天)方案2周后，开始行HFR治疗，方案：连续8 d，每次透析6 h，3 h时更换吸附柱；随后隔日一次，每次透析4 h，不更换吸附柱，共完成12次HFR治疗。采用意大利Becoll滤过机、双腔滤器和吸附柱(型号Suprasorb，155 mm×55 mm)，股静脉建立临时血管通路，血流200 mL/min、碳酸盐透析液，普通肝素抗凝。分别观察HFR治疗前后血C反应蛋白、白蛋白、β2微球蛋白、白介素6等指标变化，同时多时点观察血和滤液中λ轻链变化。结果显示前8次HFR治疗后血清游离λ轻链下降61.59%～84.76%，后4次下降8.50%～49.36%(图1)。吸附15 min后滤液λ轻链水平降低90%以上，但3 h滤液λ轻链水平升降不一(表1)。HER治疗后血C反应蛋白下降20.16%，白蛋白下降5.48%，β2微球蛋白下降52.07%，而白介素6则有轻度增加(6.66%)。

随后继续接受3疗程PTD化疗方案和1疗程RD(来那度胺+地塞米松)方案，随访1年，现血液系统为部分缓解状态，无M蛋白带，与抗IgG、IgA、IgM、和抗K、L均未形成特异性反应沉淀带，血游离κ轻链17.00 mg/L、λ轻链175.00 mg/L，尿游离κ轻链42.80 mg/L、λ轻链441.00 mg/L，肝肾功正常，尿量1 200～1 800 mL/d。现随诊复查24 h尿蛋白为1.076 g。

讨 论

HFR是具有独立的扩散、对流和吸附机制进行的血液透析滤过新技术，主要通过串联高、低通量滤器，于高通量滤器旁并联一支吸附器形成闭合体外循环系统，从而实现对超滤液选择净化[5]。少量研究表明HFR可有效清除FLC，且较少影响血白蛋白、氨基酸和水溶性维生素水平[6-7]。

图1 HFR治疗前后血清λ轻链水平

表1 滤液中λ轻链水平下降率变化(%)

该患者透析过程白蛋白虽有部分波动，但稳定在30 g/L，并无补充白蛋白的需求，对比透析膜孔径大的高截留量滤器(high cut-off dialyzer)的血液透析，HFR具有无需补充白蛋白及价格低廉的优势。

我们测定各时点滤液及吸附器前后血浆水中的游离λ轻链水平，发现其下降显著，HFR透析前后FLC下降率为8.50%～84.76%。这些数据表明HFR确实具有强大的轻链清除能力。我们猜想下降率相差大的原因是由于透析过程中随着时间延长吸附器可以达到饱和，会使吸附能力下降，因此我们比较换柱前后λ轻链变化，发现下降率可高达90.76%～99.90%，这印证上述猜想同时也证明在HFR清除FLC过程中更换吸附柱的必要性。

管型肾病是导致MM患者肾损害最常见、最重要的原因[4，8]，尤其是轻链铸型，正常情况下，只有少量未结合游离轻链释放入血循环，通过肾小球滤过并近曲小管重吸收和异化，当其量超过近曲小管重吸收极限时形成轻链尿[9]。研究表明，血清FLC浓度降低与骨髓瘤恢复之间的关系是线性的，因此早期减少血清FLC对靶向治疗和逆转骨髓瘤肾脏的损害至关重要[10]。使用硼替佐米等化疗方案可有效阻止FLC生成，但对于MM患者身体中已经产生的轻链是无法清除的，只能通过血液透析清除。该患者尿游离λ-轻链>17 050 mg/L，使用HFR清除轻链对促进肾功能恢复是必要的。

结合个案，本病例特点如下：老年女患者，多系统性损害：(1)贫血；(2)溶骨性损害，多椎体退行性变，重度骨质疏松症；(3)肾脏损害，表现为大量蛋白尿，肾功能不全；(4)血尿检查提示游离轻链λ升高；(5)骨髓穿刺结果示浆细胞比例35%。考虑患者多发性骨髓瘤(λ型)DS分期(III期)ISS分期(II期)A组，合并多发性骨髓瘤肾脏损害。

在行12次HFR治疗过程中发现：(1)单次HFR治疗前后C反应蛋白平均下降率约20.16%，白蛋白平均下降率约5.48%，单次透析前后白蛋白减少不大于2 g/L；(2)单次治疗前后β2微球蛋白平均下降率约52.07%，而白介素6透析后时有轻度增加，平均增加率约6.66%；(3)单次HFR治疗前后血清游离λ轻链下降率达8.50%～84.76%；(4)换柱15 min后滤液λ轻链水平较更换吸附柱前降低90%以上；(5)滤液中的游离λ轻链在使用吸附柱后15 min将大幅减少，同时随着吸附时间的增加，柱后3 h与柱后15 min相比，滤液中的游离λ轻链逐步增加。

在该例HFR治疗中，C反应蛋白及β2微球蛋白均能通过HFR治疗吸附下降，而白介素6时有升高，考虑可能与实验检测误差及检测次数太少有关。治疗前后血清FLC的显著下降证明HFR治疗对MM肾损害患者治疗的有效性，而吸附3小时后滤液λ轻链有上升趋势考虑吸附柱达到饱和状态造成，这在临床HFR治疗中警示我们更换吸附柱的时间至少应为3 h甚至更短，以此来达到最佳透析吸附效果。

本例患者肾脏表现为肾病综合征，以大量蛋白尿为主，治疗方案选择Supra-HFR与化疗相结合。HFR治疗能够降低血清λ轻链浓度，且不造成白蛋白的大量丢失，患者耐受性良好，治疗过程中未出现明显不适。患者经过总共5疗程化疗及HFR透析后随访可发现，尿游离λ轻链由>17 050 mg/L变为441 mg/L，血λ轻链由1 804 mg/L变为175 mg/L；患者肾功能稳定，未发生持续性肾损害。这提示HFR治疗对多发性骨髓瘤肾病患者是一种安全有效的辅助治疗。

本例在化疗基础上采用HFR清除患者升高的FLC，经一年多随访观察，目前患者一般情况较好，血液系统为部分缓解状态，无特异性反应沉淀带，血、尿游离FLC较低，肾功能正常，尿蛋白减少。总之，HFR可清除MM患者血中FLC，宜早实施且单次吸附时间不宜超过3 h。