胆固醇结晶栓塞肾损害一例

张德鱼 于磊 王春艳 刘国平 刘艾芹 朱立革

010017呼和浩特，内蒙古自治区人民医院肾内科

胆固醇结晶栓塞(cholesterol crystal embolism，CCE)是一种累及多系统的疾病，其形成主要由于胆固醇结晶脱落阻塞肢端、肾、肠系膜、皮肤等器官的微动脉，引起相应的临床表现，又因肾脏血供丰富，且邻近腹主动脉，而成为最常受累的器官[1]。目前随着人口老龄化，动脉粥样硬化的发病率增高及介入治疗的普及应用，使得CCE的发病率也日益增多。由于该病确诊多需要活检证实，未经活检证实或症状不典型者常不能得到正确的诊断治疗，因此其发病率经常被低估，也容易造成临床漏诊。在血管造影或介入治疗术后发生急性肾衰竭者应该警惕CCE的可能性，现将我科收治的一例CCE肾损害患者的临床资料报道如下。

病例资料

患者，男，63岁，高血压病史10年，最高血压200/100 mmHg，规律口服“厄贝沙坦、硝苯地平片”，血压控制在160/80 mmHg，因头晕于2017年12月就诊于北京天坛医院查颈动脉狭窄行“右颈动脉支架术”，术前检查肾功能血肌酐260 μmol/L，考虑高血压肾损害，术后2个月血肌酐升至580 μmol/L，同时出现散在多发颈部皮疹，突出于皮面，不伴瘙痒及疼痛(图1A)，考虑CCE肾病可能性大，住院期间给予口服尿毒清降氮、继续抗血小板聚集、降脂治疗后血肌酐降至405 μmol/L，出院诊断“慢性肾衰竭急性加重，胆固醇结晶栓塞肾病？高血压病3级(极高危)，右颈动脉支架置入术后，双下肢动脉狭窄”，出院后复查血肌酐波动在380～410 μmol/L之间，未再进行系统治疗，于2018年10月28日无明显诱因出现散在多发颈部、躯干部脓肿伴瘙痒、疼痛，自行局部涂抹“鱼石脂膏”未见好转，背部脓肿逐渐增大形成脓包，疼痛明显、出现破溃(图1B)，社区医院给予静滴“林可霉素”1周后未见好转，为进一步诊治就诊我院皮肤科门诊查血常规：白细胞17.3×109/L，中性粒细胞比值91.5%，嗜酸性粒细胞绝对值0.03×109/L，红细胞3.49×1012/L，血红蛋白116 g/L，血小板389×109/L；C反应蛋白102.79 mg/L；血生化：白蛋白32 g/L，尿素35.22 mmol/L，肌酐405.1 μmol/L。结合患者病情，皮肤科医生建议于我科进一步诊治，收入院。病程中有晨起腹痛，可自行缓解。入院查体：体温36 ℃，脉搏80次/分，呼吸19次/分，血压169/90 mmHg。慢性病面容，颈部、躯干部多发散在丘疹，突出于表皮，底部红肿，顶部呈白色，背部3个红肿脓包，大小约8 cm×8 cm，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢皮温低，左侧明显，无浮肿，双足趾端发绀。血常规：白细胞22.03×109/L，中性粒细胞比值94.1%，嗜酸性粒细胞绝对值0.03×109/L，红细胞3.17×1012/L，血红蛋白106 g/L，血小板374×109/L；C反应蛋白99.1 mg/L；血沉44 mm/h；血生化：白蛋白29.9 g/L，尿素26.1 mmol/L，肌酐332.9 μmol/L，三酰甘油1.59 mmol/L，总胆固醇2.34 mmol/L，高密度脂蛋白0.67 mmol/L；24 h尿蛋白定量0.37 g。彩超：背部多发囊实性包块(炎性包块)，血管超声：双下肢动脉内膜不均增厚伴斑块，双侧股浅动脉闭塞、双侧胫前、胫后、足背动脉狭窄、右侧股总动脉狭窄(小于50%)，双侧颈动脉内膜增厚伴斑块，右侧颈动脉支架术后、左侧颈内动脉闭塞，双侧颈总动脉狭窄(小于50%)，双侧锁骨下动脉斑块。皮肤病理活检：(颈部)表皮大致正常，真皮浅中层纤维组织增生，血管壁增厚，多数灶状坏死，周围淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞浸润，真皮皮脂腺囊肿，结合临床符合脂囊瘤改变(图2A、图2B)。入院后给予头孢哌酮舒巴坦3 g、2次/日静滴抗炎，并口服“海昆肾喜胶囊0.44 g、3次/日，复方α酮酸片5片、3次/日”降氮，“叶酸片5 mg、3次/日，健脾生血片1.2 g、3次/日”纠正贫血，“阿托伐他汀钙片20 mg/日，阿司匹林肠溶片100 mg/日，氯吡格雷片75 mg/日”稳定斑块、抑制血小板聚集，“硝苯地平控释片30 mg/日，倍他乐克片25 mg/日”控制血压，治疗9 d后，背部脓包较前明显小，疼痛缓解，脓性分泌物减少，可见肉芽组织(图3)，血肌酐由405.1 μmol/L下降至218.7 μmol/L，患者自动出院。

图1 患者治疗前皮肤表现 A.使用造影剂后2个月出现散在多发颈部皮疹突出于皮面，B.入院前背部脓肿逐渐增大形成脓包，出现破溃

图2 患者颈部皮肤病理活检图片 A.脂囊瘤改变(HE染色，×200)，B.脂囊瘤改变(HE染色，×400)

注：治疗后背部脓包较前明显小，疼痛缓解，脓性分泌物减少，可见肉芽组织图3 患者治疗后皮肤表现

讨 论

CCE尚无统一诊断标准，目前诊断标准参考Scolari等[2]所提出的标准：(1)动脉硬化性血管疾病患者，出现急性肾衰竭；(2)同时出现下腹部或肢端皮肤缺血性表现，包括网状青斑、淤斑、紫绀、坏疽等，并结合临床排除由造影剂肾病、急性间质性肾炎等其他原因引起的急性肾衰竭；最终诊断要依靠病理。实验室检查对诊断胆固醇结晶栓塞缺乏特异性，患者大多有C反应蛋白增高，外周血嗜酸细胞数目增加[3]。胆固醇栓塞的肾损害可表现为蛋白尿甚至肾病综合征。病理可表现为局灶节段性肾小球硬化[4]，因此有动脉血管病变的老年人如果发生进展性肾功能不全和肾病综合征，应考虑到肾小动脉胆固醇栓塞。肾外表现则多种多样，皮肤表现可有下肢、臀部或腹部的网状青斑。脚趾皮肤的蓝紫色斑点，又称“蓝趾综合征”，是胆固醇栓塞综合征较为特异的临床表现。肠道病变可以为缺血、梗死或穿孔，也可以为肠道出血、狭窄或梗阻，甚至还可以表现为胰腺炎或胆囊炎。非特异性症状有低热、体质量下降、肌肉疼痛及头痛等。

该患者全身动脉粥样硬化及狭窄严重，经给予颈动脉支架置入术后出现肾功能恶化，临床考虑CCE肾病，那么CCE需要与造影剂肾病相鉴别，二者均可在心血管介入诊疗后发生。胆固醇栓塞者血肌酐常进行性升高，直至不可逆的肾衰竭；而造影剂肾病患者常为介入治疗后2～3 d血肌酐就开始明显升高，7～10 d达到高峰，数周后血肌酐可逐步恢复正常。该患者是“右颈动脉支架”术后7 d复查血肌酐为273.9 μmol/L，2个月后复查血肌酐升高至580 μmol/L，于手术医院住院期间给予口服“尿毒清”降氮，继续“阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片”抗血小板聚集，“阿托伐他汀钙片”降脂，并“硝苯地平控释片、倍他乐克片”控制血压，治疗后血肌酐降至405 μmol/L，出院后复查血肌酐波动在380～410 μmol/L之间，因此根据患者肾功能进展情况高度怀疑为CCE，后续将进一步对患者进行随访明确诊断，为临床医师提供参考。CCE由于主动脉、髂动脉、股动脉存在弥漫性动脉粥样硬化斑块，各种原因导致斑块破裂，其中的胆固醇结晶降雨样脱落，阻塞末梢血管造成组织缺血和坏死的综合征，多发生于有严重动脉粥样硬化的老年男性，多与应用有创性心血管诊治技术关系密切，该患者全身动脉粥样硬化且介入治疗后出现皮肤脂囊瘤并发感染，我科给予头孢哌酮舒巴坦积极抗炎治疗后感染明显控制，皮疹较前减少，因此患者拒绝行肌肉活检，该患者皮肤活检为脂囊瘤改变，脂囊瘤为皮脂腺导管开口处受阻而形成的潴留性囊肿，部分有家族史，属常染色体显性遗传，而近期回访患者目前皮疹基本痊愈，所以该患者皮疹只能提示皮肤脂囊瘤样改变。据文献报道，CCE皮肤活检的敏感性为33%，肌肉活检的敏感性可达100%。因此，该患者皮肤活检未见到胆固醇结晶，考虑与皮肤活检敏感性低有关。患者病程中有腹痛，晨起明显，查体无阳性体征，患者症状与体征不符合，考虑与肠道缺血有关。

该病的诊断率低，有相当比例的患者被漏诊。这主要由于本病的发病和介入治疗潜伏期较长(典型的病例，发病1～4周，部分可达数月)，往往造成病因诊断不清，更为重要的是临床医生重视不够，CCE是可以治疗的疾病，通过及时诊断，积极支持治疗可以大大降低死亡率。该患者在介入治疗后发生了慢性肾衰竭基础上急性加重，在此后2个月才出现皮肤胆固醇栓塞的临床表现，因此提示临床医生对于有介入治疗史的患者，发生急性肾衰竭时应考虑到造影剂肾病及CCE，外周血白细胞升高和血沉快较为常见，一过性的外周血嗜酸性粒细胞增多对于动脉粥样硬化相关的栓塞性肾脏病有一定诊断意义，有人认为发生率可达80%[5]，但该患者外周血嗜酸细胞正常，该患者与文献报道不一致，考虑与其病史时间长有关。当然，如果能够获得肾活检的直接证据，对于该疾病诊断及治疗具有积极的指导意义，但该患者由于慢性肾衰竭，不适合肾活检穿刺，皮肤组织的活检也具有重要的提示作用。

CCE的治疗主要是支持治疗，既往认为该病预后极差，1年病死率达76%。但最近对67例患者的随访发现，应用综合治疗方案可使1年病死率下降至26%[6]。但有报道，低密度脂蛋白血浆分离置换术后续以短期糖皮质激素治疗对胆固醇栓塞导致的指端缺血及疼痛很快缓解、炎症反应很快得到控制，停止上述治疗后肾损害及炎症反应再次加重。糖皮质激素治疗有效，表明CCE有炎症及免疫介导参与发病及疾病进展，但具体机制仍不明确，但国内研究表明糖皮质激素的应用目前存在争议，因此今后尚需大样本研究进一步明确胆固醇结晶脱落导致机体器官功能障碍除引起缺血及炎症反应表现之外尚可能有免疫机制参与。其次，他汀类降脂药物可能有助于稳定斑块、控制病情进展，抗凝剂则可能妨碍破溃的动脉粥样硬化处形成血栓而促使胆固醇结晶脱落应避免使用，但有研究报道1例CCE患者选择血液透析治疗肾功能仍可恢复，提示血液透析并非本病的禁忌[7]。因此，对动脉粥样硬化性疾病患者行介入治疗前应评价CCE的风险，适时应用远端保护装置可能有助于预防其发生。